[發明專利]一種西洛多辛及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201480062937.X
• 申請日: 2014-10-20
• 公開（公告）號: CN105745191B
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發明（設計）人: 顧虹;曹劍;陳六杉;黃魯寧
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 趙步真

提供了一種西洛多辛的制備方法。還提供了新的中間體3?(7?氰基?5?((R)?2?((R)?1?苯基乙胺基)丙基)?1?氫?吲哚基)丙基醇(酯或醚)的有機酸鹽和3?(7?氰基?5?((R)?2?(((R)?1?苯乙基)(2?(2?(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1?氫?吲哚基)丙基醇(酯或醚)及其鹽的制備方法。所述方法的優點在于：原料廉價易得，操作簡便，中間體及產品易于純化，且收率高，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種合成治療前列腺增生藥物西洛多辛(silodosin)的制備方法。同時本發明還涉及用于合成西洛多辛的關鍵中間體3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氫-吲哚基)丙基醇(酯或醚)的有機酸鹽和3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氫-吲哚基)丙基醇(酯或醚)及其鹽，以及這兩類中間體的制備方法。

背景技術

西洛多辛(silodosin)對尿道平滑肌收縮具有選擇性抑制作用，并降低尿道內壓，而對血壓沒有很大影響，用于治療良性前列腺增生。

作為生產西洛多辛的有效方法，在專利CN101993406中報道了如下路線：

該路線主要的缺點有二：1、步驟c產率較低(33.4％)，ee值不高(93.9％)。2、步驟d的產率較低，且其副產物化合物(8)在純化過程中不易除去。

作為另一生產西洛多辛的有效方法，在專利WO2012062229中報道了如下路線：

該路線主要的缺點有二：1、反應路徑較長。2、步驟a反應產率較低(44.8％)，且需柱層析純化。

發明內容

為了克服現有技術中制備西洛多辛的工藝步驟較多而產率偏低等缺點，提出了本發明。本發明主要提供一種合成西洛多辛的路線。同時本發明還提供了兩種用于合成西洛多辛新的中間體化合物及其鹽，以及相應的制備方法。

基于本發明的第一方面，其涉及兩種用于制備西洛多辛的新的中間體化合物(I)和化合物(II)。

具體而言，本發明提供的所述中間體化合物(I)和化合物(II)包括：

如結構式(I)所示的化合物3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氫-吲哚基)-丙基醇(酯或醚)及其藥學上可接受的鹽，

其中，R為氫，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氫吡喃基或三烷基硅基等。優選的，所述R為4-氟苯甲酰基。

式(II)結構式如下，

其中，R為氫，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氫吡喃基或三烷基硅基等，優選為4-氟苯甲酰基。有機酸可選自L-二苯甲酰酒石酸、L-乳酸、L-蘋果酸、R-樟腦磺酸、S-扁桃酸、N-芐氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸等，優選為R-樟腦磺酸或L-酒石酸。

基于本發明的第二方面，其提供了化合物(I)和化合物(II)及其鹽的制備方法。

該方法具體為：參照專利CN101993406的制備方法，化合物(VII)先與1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、三甲基氯硅烷和雙氧水反應生成化合物(VIII)，化合物(VIII)再與R-(+)-α-苯乙胺經還原胺化反應生成化合物(III)。