[發明專利]用于制備8?(4?氨基苯氧基)?4H?吡啶并[2,3?B]吡嗪?3?酮衍生物的方法

有效

• 申請號: 201480061874.6
• 申請日: 2014-11-25
• 公開（公告）號: CN105745210B
• 公開（公告）日: 2018-03-02
• 發明（設計）人: A·贊邦;D·尼古列斯庫-杜瓦茲;R·丘博;C·J·斯普林格爾
• 申請（專利權）人: 癌癥研究技術有限公司;癌癥研究協會皇家癌癥醫院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 張朔,黃革生

相關申請

本申請涉及：2013年11月25日提交的英國專利申請號1320732.9，其內容通過引用以其全文結合在此。

技術領域

本發明總體上涉及有機化學合成的領域，并且特別涉及某些用于由4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2,3-二胺和相關的化合物(在此表示為(1))通過與乙醛酸(在此表示為(2))反應而合成8-(4-氨基苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮和相關化合物(在此表示為(3))的方法?；衔?3)在已知的抗癌劑例如1-(5-叔丁基-2-(4-甲基-苯基)-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-[(3-氧代-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]脲的合成中是有用的。

背景

在此引用多個出版物以便更充分地說明和披露本發明以及本發明所屬領域的現狀。這些參考文獻各自通過引用以其全文在此結合入本披露中，其程度如同每個單獨的參考文獻特定地并且單獨地指明為通過引用而結合。

貫穿本說明書，包括其后的權利要求書，除非上下文另外要求，詞語“包括(comprise)”、或如“包括(comprises)”與“包括(comprising)”的變化應當被理解成意指包括所陳述的一種整體或步驟、或多個整體或步驟的組，但不排除任何其他的整體或步驟、或多個整體或步驟的組。

必須指出，除非上下文另外清楚地指明，否則如本說明書及所附權利要求書中所用，單數形式“一個/一種(a)”、“一個/一種(an)”和“所述(the)”包括復數指示物。因此，例如提及“一種藥物載體”包括兩種或更多種此類載體的混合物以及類似物。

范圍在此經常被表述為從“大約”一個具體值，和/或至“大約”另一個具體值。當表達這樣一種范圍時，另一個實施例包括從所述一個具體值和/或到所述另一個具體值。類似地，當值通過使用先行詞“大約”而表達為近似時，應理解的是，所述具體值形成另一個實施例。

此披露包括可用于理解本發明的信息。這并非承認在此所提供的任何信息為現有技術或與當前要求保護的發明相關，或任何特定引用或含蓄引用的出版物為現有技術。

施普林格(Springer)等人，2009，描述了某些化合物，包括例如以下所示的化合物AA-018，這些化合物可用于例如癌癥的治療中。

1-(5-叔丁基-2-(4-甲基-苯基)-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-[(3-氧代-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]脲(AA-018)

施普林格(Springer)等人，2009還描述了制備此類化合物的方法。作為那些方法的一部分，將3-氧代-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基基團形成于兩種區域異構體(2-氧代和3-氧代區域異構體)的混合物中，通過2,3-二氨基-4-氧基-吡啶基化合物與乙醛酸乙酯進行環化反應，如在下面方案中展示的(從其中合成27繪出)。

方案1

將在其中的合成27中使用的方法描述為：“使用方法D1，其中獲得4-(2,3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(3.50g，10.5mmol)、2-氟-4-(2-氧代-1,2-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.71g，69％)和2-氟-4-(3-氧代-1,2-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.96g，25％)”。

供參考，“方法D1”在其中的合成25的背景下被描述為：“將4-(2,3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0,86g，2.71mmol)溶解于15ml的干乙醇中；添加0.8ml(4mmol)的在甲苯中的50％乙醛酸乙酯溶液，并且將所述溶液在室溫下在氬氣氣氛下攪拌過夜。將溶劑部分地蒸發，并且通過添加丙酮(10ml)將4-(2-氧代-1,2-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.430g，45％產率)沉淀并濾出”。

此類環化方法受限于低產率。此外，形成兩種區域異構體，并且優先形成所不希望的區域異構體(“2-氧代”)。此外，所希望的區域異構體(“3-氧代”)的純化離開所不希望的區域異構體可以是困難的，并且可能需要大量的柱色譜。

報告的反應產率總結于下表中。

(1)注意，出版物中存在一個差錯；報告的240mg產量對應于7％產率，不是9％產率。