[發明專利]NMDA拮抗劑前藥

有效

• 申請號: 201480060416.0
• 申請日: 2014-10-30
• 公開（公告）號: CN105683180B
• 公開（公告）日: 2020-01-21
• 發明（設計）人: G·諾德瓦爾;K·豪格丁;P·J·馬姆博格;A·謝爾斯;D·魏格爾特;P·伯恩斯坦;M·夸克;B·邁克爾
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/12;C07D213/40;A61K31/4402;A61K31/4439;A61P25/24
• 代理公司: 11494 北京坤瑞律師事務所
• 代理人: 陳桉

本申請提供了NMDA拮抗劑(S)?1?苯基?2?(吡啶?2?基)乙胺的前藥，其用于治療抑郁癥(特別是重度抑郁癥)或疼痛；包含它們的組合物及其制備方法。

本申請要求2013年11月5日提交的美國臨時專利申請61/899,903的優先權，其全部內容通過引入的方式并入本申請。

本發明涉及NMDA拮抗劑(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前藥及其在治療抑郁癥和抑郁性病癥(尤其是重度抑郁癥(MDD))以及用于治療疼痛(如神經性疼痛)中的用途。(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前藥可用于治療Rett綜合征、自殺觀念、雙相型障礙(包括雙相抑郁癥)、強制性障礙、沙林毒氣中毒和癲癇持續狀態。本發明還涉及包含所述前藥的藥物組合物及其制備方法。

各種形式的疼痛在人生活中無處不在。來自損傷的疼痛和術后疼痛經常是臨時性的，但也可以是非常嚴重并且持續的。神經性疼痛如糖尿病性神經病變和皰疹后神經痛嚴重影響患者。每年，世界上有上千萬的人包括處于生命末期的患者承受疼痛，而缺少足夠的治療。

抑郁癥在全球范圍影響約1億2000萬人。抑郁癥的癥狀包括但不限于情感低落、興趣或樂趣的喪失、罪惡感或自我價值降低、睡眠或食欲紊亂、精力不足和注意力不集中，或上述任何組合。這些問題可以是長期的或復發性的且可導致個體照顧其自身日常職責的能力受到重大損害。由Years Lived with a Disability(YLD)所測量，抑郁癥是能力喪失的主要原因且在2000年，由Disability Adjusted Life Years(DALY；即由于過早死亡導致的潛在生命損失的年份和由于能力喪失導致的有效生活喪失的年份的總和)所測量，抑郁癥是全球疾病負擔的第四主要因素。至2020年，預計抑郁癥將成為針對全部年齡、在男性和女性兩者中計算的DALY排名的第二名。目前，抑郁癥已成為針對混合的兩種性別的年齡在15-44歲類別中的DALY的第二誘因。

已公開了(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽，其經靜脈輸注治療用于治療MDD(Gerard Sanacora等人，2012年12月6日在Annual Meeting of the American Collegeof Neuropsychopharmacology，Hollywood,Florida,USA展示的海報)。其他相關公開包括WO1993/020052、WO2000/056324和WO2000/63175。為方便起見，能夠將該藥物作為口服劑型給藥是有意義的。然而，關于(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽的這種口服劑型的問題將是其可能導致靜脈內濫用，例如，使(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽的口服劑型成碎片，隨后立即注射所獲得的粉碎的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽口服劑型。預測(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前藥在人機體中分解以提供(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺，由此，當(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的前藥口服給予時，其將分解以釋放治療上有效劑量的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺。但如果靜脈內給予本發明的前藥，相比相應劑量的(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的靜脈內給予而言，預測該前藥將以較慢的速率釋放(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺，進而給出較低的Cmax。預測(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺前藥的使用將改善(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺的臨床安全性分布(例如在藥物過量或藥物濫用(例如藥片粉碎)情況下)。因此，總之，將(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺直接置入口服制劑將導致濫用。本發明的化合物在體內代謝時相比靜脈內給予(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺時以較慢的速率得到(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺，且因此將不會導致(S)-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙胺濫用的可能性。

附圖說明