[發明專利]含前列腺酰胺的眼內植入物及其使用方法

有效

• 申請號: 201480059987.2
• 申請日: 2014-10-31
• 公開（公告）號: CN105682645B
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發明（設計）人: A·N·格布雷麥斯克爾;M·R·羅賓遜
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/10;A61K47/34;A61K31/5575;A61P27/06
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;曲蕾

在眼內降解并且對降低眼內壓在一段持續時期有效的含前列腺酰胺的眼內植入物。所述植入物通常含有前列腺酰胺，如比馬前列素，和選自聚丙交酯和聚(丙交酯?共?乙交酯)聚合物的至少三種不同的可生物降解的聚合物并且經優化置于眼睛的前房，特別是前房角中并且與之相容。描述了制備和在患者中使用所述植入物降低高眼壓和眼內壓的方法。

相關申請案的交叉引用

本申請要求2013年10月31日提交的美國臨時申請第61/898,241號的權益，該申請的全部內容通過引用并入本文。

發明背景

本文描述了為緩釋對治療眼病，特別是青光眼和高眼壓，及與青光眼相關的病狀如眼內壓升高有效的量的比馬前列素(bimatoprost)而提供的可生物降解的眼內植入物。可通過擠壓工藝生產的植入物經定徑和配置以置于眼睛的前房中，在這里植入物可以將前列腺酰胺直接遞送到調節房水的產生和流出的組織。重要的是，本文描述的眼內植入物不但設計成在持續2個月或更長的一段持續時期為患者提供降低眼內壓水平的比馬前列素，而且定徑為適合在眼睛的前房角(也稱為虹膜角膜角)內，不會損傷角膜內皮并且不會妨礙視力。雖然是開發用于遞送比馬前列素，但根據本發明的植入物也可用于持續遞送其它前列腺酰胺。描述了制備和使用這些植入物治療眼病的方法。

前列腺酰胺是用于治療許多不同的高眼壓病狀如青光眼、眼內壓升高和其它高眼壓發作，包括術后和激光后高眼壓發作的有效高眼壓劑(1,4)。它們屬于不斷擴大的前列腺素F_2αC-1酰胺家族(1-5)。前列腺酰胺的生物合成和藥理學已有廣泛描述(1-3,9)。例如，自然存在的前列腺酰胺，如前列腺酰胺F_2α，由大麻素通過只牽涉COX-2的途徑生物合成。不牽涉COX-1(1,2,15)。

前列腺素F_2α-乙醇酰胺

(也稱為前列腺酰胺F_2α)

已廣泛用于眼部治療的一種前列腺酰胺是比馬前列素。與其它前列腺酰胺一樣，比馬前列素未表現出與前列腺素(PG)敏感受體有意義的相互作用(3,10)。然而，比馬前列素是有效的眼部抗高壓劑并且在患有開角型青光眼或高眼壓的患者中對降低升高的眼內壓非常有效(1,6-8)。比馬前列素通常呈以商品名已知的眼用溶液的形式開處方供患者使用。在常見治療過程中，患者向患病的眼睛表面施加一滴溶液每天一次以降低升高的眼內壓。認為比馬前列素會通過增加通過葡萄膜鞏膜途徑的房水流出而降低眼內壓(IOP)(1,3)。

雖然對降低眼內壓非常有效，然而每天定期滴注比馬前列素滴眼液需要患者的日常管理。對于某些患者而言有利的是具有能夠以一致速率向眼部長期遞送治療有效量的比馬前列素從而在較長的持續時間如2個月或更長時間內持續降低高壓眼中的眼內壓的可植入藥物遞送系統，如眼內植入物。定徑并且配置為安全舒適地置于眼睛中，并且恰當配制以向眼睛中的組織遞送治療量的比馬前列素的可生物降解的眼內植入物將有效地消除對患者依從性的需要，因為患者將不再需要每天施加滴眼液，并且通過將眼內壓維持在通過長期(如2個月或更長)持續局部施加通常所獲得的水平或以下，眼內植入物可改進青光眼治療并且在某些患者中產生更好的治療結果。已經描述了包括前列腺酰胺組分和可生物降解的聚合物，用于緩釋前列腺酰胺如比馬前列素以治療眼部病狀如青光眼的眼內植入物(例如，參考文獻4)。

青光眼通常是特征在于與視野缺損相關的進行性視神經病變的進行性眼部疾病。青光眼也可與眼內壓升高相關。在其病因學基礎上，青光眼已被劃分為原發性或繼發性。成人中原發性青光眼可為開角型(open-angle)青光眼或急性或慢性閉角型(angle-closure)青光眼。繼發性青光眼由預先存在的眼部疾病如葡萄膜炎、眼內腫瘤或擴展性白內障引起。