[發明專利]新型2,6-二氨基嘧啶衍生物

在審

• 申請號: 201480058998.9
• 申請日: 2014-09-01
• 公開（公告）號: CN105745202A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 川畑亙;淺見齊子;澤匡明;入江隆行
• 申請（專利權）人: 卡爾那生物科學株式會社
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;C07D401/14;A61K31/506;A61K31/5377;A61P19/08;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 盧曼;李炳愛

技術領域

本發明涉及一種藥物，尤其涉及具有BTK抑制作用的新型2,6-二氨基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。

背景技術

布魯頓酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase，BTK)是非受體酪氨酸激酶的Tec家族成員之一，是在除T淋巴細胞和自然殺傷細胞以外的所有造血系細胞類型中表達的重要信號傳導酶(signalingenzyme)。BTK是與B細胞的存活、分化、增殖和活化等相關的重要控制因子，在B細胞的信號傳導中發揮重要作用(非專利文獻1、2)。細胞表面的B細胞受體(B-cellreceptor，BCR)介由存在于其下游的BTK將信號傳導至細胞內，因此認為B細胞的信號傳導途徑的異常活化促進了B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病等的癌細胞的增殖和存活(非專利文獻3)。另外，已知BTK在其他許多細胞的信號途徑中也起到重要作用，據說BTK還與變應性疾病、自身免疫疾病和炎性疾病等有關(非專利文獻1)。例如，已知BTK在肥大細胞中對高親和力IgE受體(FcεRI)的信號傳導起著重要作用，BTK缺陷的肥大細胞中脫粒減少、促炎性細胞因子的產生減少(非專利文獻4)。另外，在BTK缺陷小鼠的實驗中，暗示了BTK與系統性紅斑狼瘡(SLE)有關(非專利文獻5)。進而BTK突變小鼠對膠原誘導性關節炎的發病顯示出抵抗性(非專利文獻6)。因此，具有BTK抑制活性的化合物對例如癌、B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病等與BTK信號有關的疾病的治療有用，進而對變應性疾病、自身免疫疾病和炎性疾病、骨病等的治療也有用。

迄今為止，雖然具有BTK抑制作用的化合物已被報道，且專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3等中記載了含嘧啶環的BTK抑制劑，但是對于6位為氨基的本發明的2,6-二氨基嘧啶衍生物還未具體記載，另外，關于本發明的2,6-二氨基嘧啶衍生物具有極其優異的BTK抑制作用也尚未公開。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開WO2008/033834號公報

專利文獻2：國際公開WO2009/137596號公報

專利文獻3：國際公開WO2013/083666號公報

非專利文獻

非專利文獻1：Satterthwaite,A.B.andWitte,O.N.,Immunol.Rev.,2000,175,120-127

非專利文獻2：Kurosaki,T.,Curr.Opin.Immunol.,2000,12,276-281

非專利文獻3：Davis,R.E.,etal.,Nature,2010,463,88-92

非專利文獻4：Ellmeier,W.,etal.,FEBSJ.,2011),278,1990-2000

非專利文獻5：Halcomb,K.E.,Mol.Immunol.,2008,46(2),233-241

非專利文獻6：Jansson,L.andHolmdahl,R.,Clin.Exp.Immunol.,1993,94,459-465。

發明內容

發明要解決的問題

本發明的課題在于提供一種藥物，特別提供具有BTK抑制作用的新型2,6-二氨基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。

用于解決問題的方案

本發明通過以下(1)~(2)而實現，

(1)下式(I)代表的2,6-二氨基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽：

(式中，R¹表示任選具有取代基的低級烷基、任選具有取代基的烷氧基，Ar表示任選具有取代基的芳基、任選具有取代基的雜芳基，Z¹和Z²表示碳原子、或者Z¹和Z²中任一個或兩個表示氮原子，Q表示選自以下結構(a)或(b)的結構：

R²表示任選具有取代基的低級烷基、任選具有取代基的環烷基，R³表示氫原子、鹵素原子，Y表示氮原子或碳原子，結構(a)中虛線和實線的雙線表示雙鍵或單鍵)；

(2)上述(1)所述的2,6-二氨基嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，Q為結構(a)。

發明的效果