[發明專利]用于預防和/或治療ErbB2陽性癌癥的方法

有效

• 申請號: 201480058819.1
• 申請日: 2014-08-20
• 公開（公告）號: CN105682678B
• 公開（公告）日: 2020-01-17
• 發明（設計）人: 李耘;楊璐;張岳生
• 申請（專利權）人: 健康研究公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00
• 代理公司: 11201 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 宋融冰

提供了用于預防和/或治療ErbB2?陽性癌癥的組合物和方法。該組合物包含含有分離的或重組的或經過修飾的肽酶D(PEPD)蛋白的藥物制劑。該方法包含通過向患有ErbB2?陽性癌癥或具有發展成ErbB2?陽性癌癥的風險的個體給藥PEPD來預防和/或治療ErbB2?陽性癌癥。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2013年8月23日提交的申請號為61/870,054的美國申請的權益，其公開通過引用合并于此。

關于聯邦政府資助研究的聲明

本發明是在美國國家癌癥研究所頒發的合約號為R01CA120533、R01CA124627和R01CA164574的政府支持下進行的。政府具有本發明中的某些權利。

技術領域

本發明大體上涉及人類健康領域，且特別是涉及用于預防和治療與ErbB2表達呈正相關的癌癥和/或其它癥狀的方法。

背景技術

ErbB2，也稱為v-erb-b2禽類成紅細胞白血病病毒致癌基因同源物2、Her2、Neu、CD340、原癌基因C-ErbB2，是廣泛研究的漿膜結合受體絡氨酸激酶的ErbB家族的一員，ErbB家族還包含ErbB1、ErbB3和ErbB4(還分別稱為EGFR/Her1、Her3和Her4)。已經證明這些受體在胚胎發育、正常生理與各種疾病的發展中發揮關鍵的作用。所有四種ErbB受體含有與胞外域(ECD)、跨膜域和與信號轉導分子相互作用的胞內域。結合到這些受體的ECD的配體導致了同源或異源二聚化，隨后激活胞內域中內在蛋白酪氨酸激酶和酪氨酸自磷酸化，并募集和激活對這些位點的信號轉導蛋白。值得注意的是，ErbB3是損傷的激酶且需要進行異源二聚化而被激活。到目前為止，雖然已經鑒定出多種ErbB1、ErbB3和ErbB4的配體，但是自將近30年前發現ErbB2以來還沒有找到ErbB2的配體，(Coussens等人.Science 1985；230：1132-1139；Schechter等人.Science 1985；229：976-978)。然而，對于其它配體結合的ErbB，ErbB2是優選的二聚化配偶體。

ErbB2因其參與人類乳腺癌而最為出名。20％-30％的乳腺癌中發生ErbB2基因擴增且其與癌組織中的ErbB2蛋白表達顯著相關。ErbB2基因擴增或蛋白過度表達是不良疾病預后的強烈預測。ErbB2-靶向治療，特別是人源化單克隆抗體曲妥珠單抗與化療相結合，表現出相當的臨床療效。然而，許多ErbB2-陽性癌癥顯示出新的耐藥性或對該治療的獲得性耐藥。因此，存在識別ErbB2的配體并開發至少部分基于該配體的治療方法這一正在進行且未滿足的需求。本公開滿足了這些需求。

發明內容

本公開提供了對預防和/或治療ErbB2-陽性癌癥有效的組合物和方法。該組合物和方法涉及氨酰基脯氨酸二肽酶是ErbB2受體的配體這一本發現。此外，本公開被認為是對任何ErbB2配體進行的第一次描述。

氨酰基脯氨酸二肽酶，也稱為肽酶D(PEPD)、Xaa-脯氨酸二肽酶、脯氨酸肽酶或亞胺二肽酶，是使羧基端具有脯氨酸或羥基脯氨酸的二肽水解的蛋白酶。PEPD是廣泛表達的胞漿蛋白且作為同源二聚體存在(人類PEPD的單體分子量：54kD；如在提供人類氨酰基脯氨酸二肽酶的氨基酸序列的SEQ ID NO：1中所示的493氨基酸)。在一些實施方式中，用于本公開的組合物和方法的PEPD是哺乳動物的PEPD。在一個實施方式中，PEPD是人類PEPD。在一些實施方式中，PEPD可以為酶促活性的或具有降低的酶促活性或檢測不到的酶活性。

組合物包括含有分離的和/或純凈的PEPD或重組的和/或經過修飾的PEPD的藥物制劑，且還可以包括其它試劑，如凝血抑制劑。在一些實施方式中，PEPD是經過修飾的。在一些實施方式中，PEPD是融合蛋白的組分。在一些實施方式中，融合蛋白包括PEPD和對重組產生的PEPD進行純化有效的氨基酸序列。