[發(fā)明專利]用于定量223Ra組合物中227Ac的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480056997.0
• 申請日: 2014-08-13
• 公開（公告）號: CN105899269B
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: G.E.耶盧姆
• 申請（專利權(quán)）人: 拜耳公司
• 主分類號: B01D15/08
• 分類號: B01D15/08;B01D15/18;B01D59/26;A61K51/00;C01F13/00;C22B60/00;G21G4/08;G21G4/10;G01N30/60
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 趙蘇林,萬雪松

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于定量²²³Ra組合物中²²⁷Ac的水平的新型方法，特別是涉及固相萃取，接著經(jīng)由²²⁷Th子體的內(nèi)生長（in-growth），經(jīng)由γ-光譜測定法的定量的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的方法在測定²²³Ra組合物中²²⁷Ac的水平中的用途，和涉及在本發(fā)明的方法中使用的裝置。

背景

相當(dāng)大百分比的癌癥患者受骨轉(zhuǎn)移瘤影響。多達(dá)85%的患有晚期肺癌、前列腺癌和乳腺癌的患者發(fā)展骨轉(zhuǎn)移瘤(Garret 1993, Nielsen等，1991)。它們與健康和生活質(zhì)量的下降相關(guān)，最終，往往在幾年內(nèi)導(dǎo)致死亡。

在不能通過外科手術(shù)除去腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤時，常規(guī)方法是應(yīng)用外照射放射療法和化學(xué)療法。兩者均受制于缺乏對腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織的選擇性。因此，由于對健康組織的毒性，最通常不能在治療水平下應(yīng)用治療。

在疼痛的骨轉(zhuǎn)移瘤(尤其在前列腺癌中)的疼痛緩解中，趨骨性β-發(fā)射體如與乙二胺四亞甲基膦酸酯(EDTMP)絡(luò)合的⁸⁹Sr和¹⁵³Sm已經(jīng)被用作內(nèi)放射療法試劑。許多骨轉(zhuǎn)移瘤周圍改變的骨骼代謝活性導(dǎo)致骨形成和鈣攝取的局部增加，所述鈣用于構(gòu)建羥基磷灰石骨礦物質(zhì)。趨骨性放射性核素以與腫瘤沉積物相鄰的骨為目標(biāo)。鈣類似物如鍶⁸⁹Sr屬于周期表中堿土族的元素。它們可以作為將并入骨轉(zhuǎn)移瘤中新形成的羥基磷灰石中的靜脈內(nèi)放射性鹽的形式給藥。其它放射性核素如¹⁵³Sm需要載體分子(例如EDTMP)以實現(xiàn)對骨的選擇性攝取。通過選擇性地以骨中高代謝活性的區(qū)域為目標(biāo)，高的治療指數(shù)是可能的。

然而，β-粒子特征在于通常為0.2-1.0 keV/μm的低線性能量轉(zhuǎn)移(LET)和適度的相對生物效應(yīng)(RBE)。使用高能的β-粒子被輻射積存量（radiation burden）和對周圍健康組織的細(xì)胞損傷，并且尤其被紅骨髓中血細(xì)胞的抑制所限制。因此，存在對于改進(jìn)生活質(zhì)量和存活，同時保持有利的安全特性的更有效的骨靶向治療的未滿足的需要。

使用α-發(fā)射放射性核素在癌癥的放射療法中具有主要的優(yōu)點。相比于低LET值的β-發(fā)射體，α-發(fā)射體具有80-100 keV/μm的平均LET值。²²³Ra已經(jīng)顯示出特別的前途。例如，Alpharadin^? (²²³RaCl₂)已經(jīng)在患有去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)和骨轉(zhuǎn)移瘤的患者中完成了全球III期臨床試驗。數(shù)據(jù)顯示Alpharadin延長了患者的總存活時間，同時提供了充分耐受的安全特性(Brady等，Cancer J., 2013, 19, 71-78)。²²³Ra，如⁸⁹Sr是鈣類似物，還是堿土元素，并且可以作為靜脈內(nèi)放射性鹽的形式給藥。由于α-粒子的高LET值和因此它們在人體組織中短的途徑長度(< 100 μm)，可以將高度細(xì)胞毒性的輻射劑量遞送至靶向癌細(xì)胞，同時限制對周圍健康組織的損傷。

質(zhì)量控制是藥物制造的必要部分，以確保送至市場的藥物是安全的并且治療活性的制劑具有一致的和可預(yù)測的性能。術(shù)語質(zhì)量控制指的是在每批次上進(jìn)行的以確保例如同一性、活度和純度的所有程序的總和。

將放射性核素純度定義為關(guān)于活度(以Bq計)，污染性放射性核素相對于期望的放射性核素的百分比，例如²²⁷Ac相對于²²³Ra。在放射性藥物中尋求放射性核素純度的主要原因是避免將輻射不期望地給藥至患者。因此極其重要的是嚴(yán)格控制放射性核素雜質(zhì)在放射性藥物中的水平。放射性核素雜質(zhì)可以源自若干個來源。例如，在母體-子體放射性核素產(chǎn)生器系統(tǒng)用于產(chǎn)生受關(guān)注的放射性核素時，該母體核素被定義為產(chǎn)品中的雜質(zhì)。在生產(chǎn)期間，必須采取行動以確保將母體核素與受關(guān)注的核素分離，并且在發(fā)布人類使用的成品之前，必須確認(rèn)放射性核素雜質(zhì)的放射性低于產(chǎn)品規(guī)定的限度。