[發(fā)明專利]局部鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動(dòng)劑制劑及其使用方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480055882.X
• 申請日: 2014-08-29
• 公開（公告）號: CN105611917A
• 公開（公告）日: 2016-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿德查拉·蓬皮拉帕特;布雷特·伯納;村田健介
• 申請（專利權(quán)）人: 帝國制藥美國公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K9/06;A61K9/08;A61K47/30
• 代理公司: 北京弘權(quán)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11363
• 代理人: 郭放;許偉群

相關(guān)申請的交叉引用

依據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請要求2013年10月11日提交的美國臨時(shí)申請序列號 61/890,066的優(yōu)先權(quán)，該申請的公開內(nèi)容以參考方式并入本文。

引言

神經(jīng)細(xì)胞通過沿著被稱作軸突的長纖維發(fā)送電信號或動(dòng)作電位而通信，所述長纖 維被包裹在名為髓磷脂的脂肪絕緣物質(zhì)中。多發(fā)性硬化(MS)是其中在腦和脊髓的神經(jīng)軸突 周圍的脂肪髓鞘被破壞，導(dǎo)致軸突的脫髓鞘和結(jié)疤的疾病。MS影響腦和脊髓中的神經(jīng)細(xì)胞 彼此通信的能力。在MS中，人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊并破壞髓磷脂。當(dāng)髓磷脂消失時(shí)，軸突 不再能有效地傳導(dǎo)電信號。

鞘氨醇-1-磷酸酯受體的調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被開發(fā)用于炎性病癥和自身免疫病狀的治 療。例如，命名為芬戈莫德(又名FTY720)的2-氨基-1,3-丙二醇化合物是具有免疫抑制活性 的鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動(dòng)劑。芬戈莫德衍生自真菌辛克萊棒束孢的多球殼菌素(又名 ISP-1)代謝物。芬戈莫德是鞘氨醇的結(jié)構(gòu)類似物，并在細(xì)胞中通過鞘氨醇激酶磷酸化。芬戈 莫德通過在淋巴結(jié)螯合淋巴細(xì)胞，防止淋巴細(xì)胞移動(dòng)到如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的身體其它區(qū)域而 起作用，在所述區(qū)域處淋巴細(xì)胞可以在諸如那些潛在的多發(fā)性硬化的自身免疫應(yīng)答中起作 用。據(jù)認(rèn)為，由于芬戈莫德可以螯合髓磷脂抗原特異性CD4T細(xì)胞和IFN-γ1型輔助T細(xì)胞至 淋巴結(jié)之中，從而減少了這些T細(xì)胞浸潤到CNS(在其中它們可以隨心所欲地?fù)p傷神經(jīng)軸突 周圍的髓鞘)中，其對MS的治療是有效的。

發(fā)明概述

提供了局部鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動(dòng)劑活性劑制劑。透皮制劑的各方面包括一 定量的與局部遞送媒介物組合的鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動(dòng)劑活性劑，所述局部遞送媒介 物如包括粘合劑層和背襯層的局部貼片。還提供了局部地遞送治療有效量的鞘氨醇-1-磷 酸酯受體激動(dòng)劑活性劑至受試者的方法，如，用于治療受試者的疾病病狀，諸如像多發(fā)性硬 化的免疫系統(tǒng)病癥，如銀屑病、痤瘡等的過度增殖性皮膚病學(xué)病癥。還提供了包裝的局部制 劑、包含此類制劑的試劑盒以及制備此類制劑的方法。

附圖簡述

圖1提供根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的局部貼片制劑的示意圖。

圖2、圖3和圖4提供在各種局部貼片制劑上執(zhí)行的透皮通量試驗(yàn)的結(jié)果，其在下面 的實(shí)驗(yàn)部分更詳細(xì)地描述。

圖5A至圖7B提供在各種局部凝膠制劑上執(zhí)行的透皮通量試驗(yàn)的結(jié)果，其在下面的 實(shí)驗(yàn)部分更詳細(xì)地描述。

發(fā)明詳述

提供了局部鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動(dòng)劑活性劑制劑。透皮制劑的各方面包括一 定量的與局部遞送媒介物組合的鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動(dòng)劑活性劑，所述局部遞送媒介 物如包括粘合劑層和背襯層的局部貼片。還提供了局部地遞送治療有效量的鞘氨醇-1-磷 酸酯受體激動(dòng)劑活性劑至受試者的方法，如，用于治療受試者的疾病病狀，諸如像多發(fā)性硬 化的免疫系統(tǒng)病癥，如銀屑病、痤瘡等的過度增殖性皮膚病學(xué)病癥。還提供了包裝的局部制 劑、包含此類制劑的試劑盒以及制備此類制劑的方法。

在更詳細(xì)地描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不局限于所述的特定實(shí)施方案，因 為這些實(shí)施方案理所當(dāng)然地可以變化。也應(yīng)當(dāng)理解，本文所使用的術(shù)語僅用于描述特定實(shí) 施方案的目的，并且不旨在限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅由所附的權(quán)利要求限制。

如果提供了值的范圍，則應(yīng)當(dāng)理解，介于該范圍上限與下限之間的每個(gè)居間值(直 至下限單位的十分之一，除非上下文另有明確指出)且該所述范圍內(nèi)的任何其他所述值或 居間值均涵蓋在所發(fā)明內(nèi)。這些較小范圍的上限和下限可以獨(dú)立地包含于較小的范圍并且 也包含在本發(fā)明內(nèi)，服從所述范圍內(nèi)的任何明確排除的限制。如果所述范圍包括限值的一 個(gè)或兩個(gè)，則排除這些所包括的限值一者或兩者的范圍也包括在所發(fā)明內(nèi)。

除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有如本發(fā)明屬于的領(lǐng)域的 普通技術(shù)人員通常所理解的相同含義。雖然類似或等同于本文描述的那些的任何方法和材 料也可以在本發(fā)明的實(shí)踐或測試中使用，但現(xiàn)在描述的是有代表性的示例性方法和材料。

任何公布的引用是針對其在本申請日期前的公開內(nèi)容，并且不應(yīng)被視為承認(rèn)由于 存在先前發(fā)明而使本發(fā)明無權(quán)先于本公布。此外，所提供的公布日可不同于可能需要被獨(dú) 立地確認(rèn)的實(shí)際公布日。