[發明專利]用于治療纖維化疾病的方法

在審

• 申請號: 201480055515.X
• 申請日: 2014-08-26
• 公開（公告）號: CN105612181A
• 公開（公告）日: 2016-05-25
• 發明（設計）人: D·馬歇爾
• 申請（專利權）人: UCB生物制藥私人有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61P9/10;A61P37/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

技術領域

本發明一般性涉及用于治療纖維化疾病的方法，更具體地涉及用于治療纖維化疾 病的抗CSF1-R抗體。

背景技術

集落刺激因子1(CSF-1)(也被稱為巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF))是由各種細胞 (包括內皮細胞和成纖維細胞)產生的細胞因子。CSF-1包含兩個“單體”多肽，這兩個“單體” 多肽形成生物學活性的二聚體CSF-1蛋白。由于RNA選擇性剪接、蛋白質前體的蛋白水解加 工和翻譯后修飾(包括糖基化和蛋白聚糖的添加)，CSF-1至少以三種成熟形式存在(參見 CerrettiDP等人，1988,MolImmunol,25(8),761；PixleyFJ和StanleyER,2004,Trends inCellBiology,14(11)628-38；Douglass,TG等人，2008,IntImmunopharmacol,8,1354- 76)。各種形式的CSF-1蛋白包括兩種分泌型分子，一種是糖基化的，另一種包含更長的氨基 末端序列和蛋白聚糖修飾。另一種變體是跨膜(TM)分子，其是糖基化的但不具有蛋白聚糖 部分。這種膜形式可以通過蛋白水解切割而脫落以釋放活性、可溶分子。所有形式均被產生 為前體多肽，其具有氨基端的32個氨基酸的信號序列、近羧基端的大約23個氨基酸的推定 跨膜區和短的胞質COOH端尾。隨后，前體肽通過氨基端和羧基端蛋白水解切割進行加工以 產生成熟形式的CSF-1，其中殘基1-149是相同的并構成受體結合結構域。在體內，CSF-1單 體是糖基化的，并通過二硫鍵發生二聚化。CSF-1屬于一組生物學激動劑，其促進血細胞的 產生。具體地，它用作單核吞噬細胞譜系的骨髓祖細胞的生長、分化和存活因子。此外，CSF- 1通過應答細胞上的特異性受體刺激巨噬細胞的存活、增殖和功能。

CSF-1受體(CSF-1R)也被稱為c-fms基因產物或CD115。CSF-1R是165kDa的1型TM糖 蛋白，其屬于III型受體酪氨酸激酶家族。還已經顯示，除了CSF-1之外，結構上相似但序列 不相關的分子IL-34也是針對CSF-1R的配體(Lin等人，2008,Science320:807-811)。CSF- 1R的表達主要局限于單核細胞-巨噬細胞譜系(循環和駐留組織的群體)的細胞，包括破骨 細胞。此外，它表達于雌性生殖系統的許多細胞，包括卵母細胞、蛻膜細胞和滋養層細胞 (PollardJW和StanleyER,1996AdvancesinDevelopmentalBiochemistryVol4, 1996,Pages153-193(PleiotropicRolesforCSF-1inDevelopmentDefinedbythe MouseMutationOsteopetrotic)；ArceciRJ,PNAS1989,86(22),8818-8822(Temporal ExpressionandLocationofCSF-1anditsReceptorinFemaleReproductiveTract areconsistentwithCSF-1-RegulatedPlacentalDevelopment)；Arceci,RJ等人, 1992,151(1),1-8；DevBiol；RegenstreifLJ和RossantJ,DevBiol1989May；133(1): 284-94(Expressionofthec-fms-oncogeneandofthecytokine,CSF-1,during mouseembryogenesis)，PampferS等人,BiolReprod1992,46(1),48-57(Expressionof theCSF-1receptor(c-fmsproto-oncogeneproduct)inthehumanuterusand placenta；JokhiPP等人,LabInvest1993,68(3),308-320(ExpressionoftheCSF- 1Receptor(c-fmsproduct)bycellsatthehumanuteroplacentalinterface)；Kauma SW等人,JClinEndocrinolMetab1991,73(4),746-751(CSF-1andc-fmsexpression inhumanendometrialtissuesandplacentaduringthemenstrualcycleand earlypregnancy)，ByrneJCellBiol198191(3Pt1)848-53，HofstetterW等人,Bone 1995,17,(2),145-151；TanakaS等人,1993,JClinInvest,91:257-63；WeirEC等人, 1993,JBoneMinerRes,8(12)1507-18)。