[發明專利]用于合成醋酸烏利司他及其4′?乙酰基類似物的工業化方法

有效

• 申請號: 201480054468.7
• 申請日: 2014-10-01
• 公開（公告）號: CN105593236B
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: S·馬霍;C·尚陶;J·徹爾蓋伊;J·霍瓦特;A·奧勞尼;Z·貝尼
• 申請（專利權）人: 吉瑞工廠
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J41/00;C07J51/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 吳宗頤

技術領域

根據本發明方法得到的甾體化合物是孕酮衍生物。

背景技術

孕酮除了對許多生殖系統組織有效果外，還在身體準備受孕和維護妊娠方面起重要作用。選擇性孕酮受體調節劑可以通過結合孕酮受體而具有激動和拮抗作用。它們在婦科學中具有不同的用途。抗孕素(即阻斷孕酮作用的任意物質)可以在妊娠的藥理學調節和治療不同疾病或病理性病癥例如乳腺癌和子宮內膜異位癥中起作用。抗孕素首先用于避孕和緊急事后避孕，且它們還可以用于治療其它婦科疾病(例如子宮肌瘤)。

本發明涉及用于合成式(I)的孕酮衍生物(其中R的定義是二甲氨基或乙酰基)的新方法，

以式(II)的化合物(其中R的定義是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)為原料。

式(I)的化合物(其中R的定義是二甲氨基)是具有稱作CDB-2914醋酸烏利司他的甾烷骨架的藥物物質。醋酸烏利司他(ulipristal acetate)是選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)，其在調控涉及身體孕酮水平改變的生物學過程中起作用。

已經詳細說明了用于合成式(I)的化合物(其中R的定義是二甲氨基)CDB-2914(醋酸烏利司他)的不同方法。首次合成描述在美國專利US4,954,490中，其中原料為3-甲氧基-19-去甲孕甾(norpregna)-1,3,5(10),17(20)-四烯。17(20)雙鍵被四氧化鋨氧化，得到17α,20α-二醇，然后通過伯奇還原將后者轉化成3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇。此后，將其用三溴化吡啶形成4,9-二烯結構，得到17α,20α-二羥基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮，將其用二甲亞砜在草酰氯的存在下氧化，得到17α-羥基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。然后用酮縮醇化(ketalization)形成3,3,20,20-雙(乙二氧基)-19-去甲-孕甾-5(10),9(11)-二烯-17α-醇，用間氯過苯甲酸環氧化，得到5α,10α-環氧-3,3,20,20-雙(乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇。此后，在使用CuCl作為催化劑與4-(N,N-二甲氨基苯基)溴化鎂的格氏反應中得到3,3,20,20-雙(乙二氧基)-5α,17α-二羥基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9-烯，用乙酸酐與磷酸的混合物使其酰化，得到式(I)的化合物。這種10步合成的總收率為0.62％，因此，它不適合工業化規模的藥物物質合成。

首次工業化規模合成描述在專利申請號WO96/30390中。合成原料為由3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮制備的17α-羥基-17β-氰醇，用二甲基(氯甲基)氯硅烷在4-(N,N-二甲氨基)吡啶的存在下將其轉化成17β-氰基-3,3-乙二氧基-17α-(氯甲基-二甲基甲硅烷基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯。通過在二叔丁基二苯基鋰的存在下進行分子內加成、然后用鹽酸處理，將得到的化合物轉化成17-羥基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮和-5(10),9(11)-二烯的混合物。使用對甲苯磺酸作為催化劑使這種粗混合物與乙二醇和原甲酸三甲酯反應，得到3,3,20,20-雙(乙二氧基)-17-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二 烯。然后用30％過氧化氫，在六氟丙酮和磷酸二鈉的存在下使5(10)雙鍵環氧化。此后，在使用CuCl作為催化劑與溴化4-(N,N-二甲氨基苯基)鎂的格氏反應中得到3,3,20,20-雙(乙二氧基)-5α,17-二羥基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9-烯。用酸水解后者中間體，脫水，得到11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17-羥基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，用三氟乙酸酐的乙酸溶液在對甲苯磺酸的存在下將其轉化成式(I)的醋酸烏利司他。在8個步驟中以3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮為原料，得到式(I)的終產物。

“Steroids 65(2000),395-400”中公布的方法實際上與上述方法相同。