[發明專利]新趨化因子受體CXCR8的鑒別

在審

• 申請號: 201480053734.4
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN105593375A
• 公開（公告）日: 2016-05-18
• 發明（設計）人: 艾伯特·茲洛特尼克;喬斯·L·馬拉維拉斯蒙特羅;阿曼達·M·伯克哈特
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;G01N33/567;G01N33/53;C12N15/11
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 洪俊梅;張淑珍

有關聯邦資助的研究或開發的聲明

本發明是依據美國國家衛生研究院(NationalInstitutesofHealth) 的授權號R01-AI093548在政府的支持下提出。美國政府在本發明中 享有某些權利。

有關序列表的參考

序列表是以名為“1279588SEQLIST”的ASCII文本文件與本發明 一起提交，該序列表于2014年9月30日創建，并且大小是51千字 節。序列表全文通過引用并入本文中。

技術領域

本發明涉及趨化因子CXCL17及其受體CXCR8/GPR35。

背景技術

人趨化因子超家族包括某些48種配體和19種已知的受體。大部 分配體的受體已得到鑒別，但有一些仍是“孤兒(orphan)”(1)。趨化因 子(C-X-C基序)配體17(CXCL17)是描述的最新趨化因子配體(2)。發 明人先前報道，CXCL17是在特發性肺纖維化(IPF)患者的支氣管肺泡 灌洗液中顯著上調的粘膜相關趨化因子(3)。重要的是，它還是受體 尚未得到鑒別的少數“孤兒”趨化因子配體之一(另一個是 CXCL14)(1)。

發明內容

趨化因子是引導白細胞和其它細胞在體內運輸的趨化性細胞因 子家族。趨化因子結合到在靶細胞表面上表達的G蛋白偶合受體 (GPCR)，由此起始細胞內信號傳導級聯并誘導趨化作用。盡管大多 數趨化因子的同源受體已經得到表征(4)，但最近報道的趨化因子配 體CXCL17的受體仍不明確。如本文所描述，已顯示GPR35是 CXCL17的受體。已知CXCL17可對巨噬細胞和樹突狀細胞發揮趨化 作用(2)。GPR35是由CXCL17反應性人單核細胞、樹突狀細胞(DC) 表達或在其上表達，并且在THP-1單核細胞樣細胞系中有表達。另 外，如通過鈣調動檢驗所測量，將GPR35轉染到Ba/F3細胞中使這 些細胞對CXCL17起反應。CXCL17是在粘膜組織中表達的趨化因子 (3)；GPR35表達反映了這一粘膜表達模式。GPR35還展現出趨化因 子受體的若干結構特征，包括DRY盒及TxP基序。由此得出結論， GPR35是一種新的趨化因子受體，并因此提出應當將其命名為趨化 因子(C-X-C基序)受體8(CXCR8)。GPR35與人類疾病有關；GWAS 研究已將其與炎性腸病(IBD)聯系在一起(5)。總的說來，這些觀察結 果有力地表明，這一新的粘膜趨化因子CXCL17/CXCR8軸是呼吸系 統或消化系統病理生理學或發炎過程中治療干預的重要靶標。該配對 在人體中得到證實，而且在不同物種中對應物將以類似方式配對。不 同物種的對應物可能配對，并且可能顯示正常的交叉反應性，或可能 具有與天然配對不同的親和力或信號傳導能力。

在一方面，提供了一種治療受試者的與CXCR8信號傳導增加相 關的病癥的方法。該方法包括破壞受試者體內由配體CXCL17引起 的受體CXCR8的活化。在所述方法中：a)所述破壞可以包括向受試 者施用干擾CXCL17與CXCR8的結合的物質；b)所述病癥可以是胃 腸病癥、呼吸系統病癥、代謝病癥、感染性病癥或腫瘤病癥，在具體 實施方案中，該病癥可以是肺、消化系統或生殖系統炎性疾病；c)此 類炎性疾病的實例包括但不限于，克羅恩氏病(Crohn’sdisease，CD)、 原發性硬化性膽管炎、潰瘍性結腸炎、脂瀉病或腸易激綜合癥(IBS)、 潰瘍、缺血性結腸炎、放射性結腸炎、乳糜瀉、支氣管肺發育異常、 特發性肺纖維化、過敏性肺炎、非特異性間質性肺炎、慢性阻塞性肺 病、肺炎、哮喘、支氣管炎、肺氣腫、亞臨床間質性肺病(亞臨床ILD)、 囊性纖維化、肉樣瘤病、子宮內膜異位、平滑肌瘤、子宮腺肌病、細 菌性陰道炎，或者尿道感染或炎癥；d)或a)–c)的任何組合。

在另一方面，提供了一種篩選破壞受體CXCR8與配體CXCL17 之間的締合的物質的方法。該方法包括將CXCL17添加到表達 CXCR8的細胞中，及測量在所述物質存在下細胞中CXCR8信號傳 導的減少。舉例來說，可以使用實施例中描述的Ba/F3細胞系的 CXCR8轉染子來篩選CXCR8/CXCL17相互作用的激動劑和拮抗劑。