[發明專利]用于提高表面的生物相容性的方法

在審

• 申請號: 201480052809.7
• 申請日: 2014-08-27
• 公開（公告）號: CN105744963A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 安德里亞斯·博爾曼;克勞斯·呂克;弗里茨·肖爾茨;卡特婭·瓦爾;羅伯特·斯梅爾;烏利齊·哈塞;海克·卡爾特
• 申請（專利權）人: 吉盧比有限公司
• 主分類號: A61L27/50
• 分類號: A61L27/50
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;楊生平

技術領域

本發明涉及用于提高表面特別是固體表面的生物相容性的方法。

本發明進一步涉及一種帶有生物相容性表面的器材，例如與生物系統接觸的植入物，傳感器或細胞培養容器。

背景技術

與生物系統接觸的材料必須具有高的生物相容性，即：(I)所述材料必須對于該生物系統沒有損害作用和(II)所述生物環境必須不造成任何材料變化如腐蝕、生物降解等。

為了增加材料的生物相容性，存在用于表面改性的各種不同的機械、化學和物理方法。通過機械改性(例如，通過拋光或研磨)，應當達到規定的表面形貌或粗糙度水平，應當除去表面的雜質和應當提高對于隨后的分子結合過程的粘附性能(I.R.Rudolf,K.T.Z.V.A.D.Materialiintehnologije/MaterialsandTechnology46(2012)251–256)。

通過與特定的試劑直接反應、通過表面上分子的共價結合、通過基于等離子體的技術如等離子體支持的蝕刻、沉積或聚合以及等離子體-浸沒離子注入，表面可以化學地改性(P.K.Chu,J.Y.Chen,L.P.Wang,N.Huang,Mater.Sci.Eng.,R36(2002)143–206)。

Liu,Chu和Ding提供了用于生物醫學應用的鈦和鈦合金表面改性的不同可能性的綜述(X.Liu,P.K.Chu,C.Ding,Mater.Sci.Eng.,R47(2004)49–121)。鈦表面可以用酸或苛性堿溶液進行化學處理。此外，化學改性包括溶膠-凝膠涂敷、陽極氧化、化學氣相沉積以及生物化學改性。在物理途徑中，鈦表面可以通過熱噴霧(例如火焰噴霧或等離子體噴霧)、通過物理氣相沉積或通過離子注入或離子沉積進行改性。就電化學來說，鈦表面的生物相容性可以通過陽極氧化和通過羥基磷灰石電泳或陰極沉積提高(K.-H.Kim,N.Ramaswamy,Dent.Mater.J.28(2009)20–36)。

另外，對于聚合物表面改性描述了不同的物理和化學方法(F.Abbasi,H.Mirzadeh,A.-A.Katbab,Polym.Int.50(2001)1279–1287)。用于硅酮聚合物表面改性的最通常的物理方法是等離子體處理和激光處理以及電暈放電。硅酮聚合物表面可以通過蝕刻、氧化、水解、官能化以及“表面接枝”進行化學改性。

對于所有提及的方法，表面性能會被改變以便以不同的方式增加生物相容性。

發明內容

本發明的目的是提供用于表面處理的方法，其使得以簡單的方式提高了表面的特別是針對細胞培養物和組織的生物相容性和可用于多種不同的表面，特別是用于固體表面。

根據本發明實現了上述目的，其方式在于該表面用至少一種反應性自由基進行處理。通過用本發明的方法處理其生物相容性表面，開始提及的器材解決了所述問題。

根據本發明，令人驚訝地顯示出的是用至少一種反應性自由基的表面處理使得表面去毒和由此提高了該表面的生物相容性。與現有方法相反，所述表面通過反應性自由基去毒，這在不向該表面添加例如額外的層的情況下增加了其與生物系統的生物相容性。

另外的優點在于所述自由基可以以非常不同的方式生成和該方法因此可以適應于不同的材料要求。如果所述目標是要改善例如熱敏表面的生物相容性，則所述自由基可以例如在環境溫度下通過芬頓反應產生。如果所述表面要盡可能不使用化學物質地進行處理，光分解或輻射分解可以例如用于自由基生成。

“反應性自由基”是帶有至少一個反應性未成對電子的原子或分子。反應性自由基通常非常迅速地反應，常常在小于一秒之內。至少一種反應性自由基包含其中表面僅用單一類型的自由基(自由基原子、自由基離子、自由基分子或自由基分子離子)處理的實施方案以及其中不同類型的自由基與該表面接觸的實施方案。在本發明的意義上生物相容性的提高通過該表面的去毒性而表現出來，即：與沒有與反應性自由基接觸的未處理表面相比，根據本發明的經處理的表面是較小細胞毒性的，即：較小的細胞和/或組織損害。提高的生物相容性可以通過細胞毒性試驗測定，其中將未處理的表面和在一種情況中，用反應性自由基處理的表面與細胞培養物接觸，和其中隨后在溶液中測定細胞活力。通過根據本發明的方法，細胞活力可以升高至少10％，優選至少25％和特別優選至少50-100％。

根據本發明的解決方案可以通過不同的實施方案進一步提高，所述實施方案分別是自身有利的和可以以任何方式相互任意組合。這些實施方案和相關優點下面說明。