[發(fā)明專利]3?羧基?N?乙基?N,N?二甲基丙?1?銨或其藥學上可接受的鹽在預防和治療糖尿病中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480050485.3
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN105530929B
• 公開（公告）日: 2018-03-02
• 發(fā)明（設計）人: 馬堯伊·達姆布羅瓦;海倫娜·奇魯爾;伊瓦爾斯·卡爾溫斯;埃德加斯·利平斯;葉琳娜·馬卡羅娃;伊爾馬斯·斯托南斯;伊爾加·米薩內
• 申請（專利權）人: 格林代克斯聯(lián)合股份公司
• 主分類號: A61K31/205
• 分類號: A61K31/205;C07C227/08;C07C229/12
• 代理公司: 隆天知識產(chǎn)權代理有限公司72003
• 代理人: 吳小瑛

技術領域

本發(fā)明涉及用于預防和治療糖尿病的3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-銨或其藥學上可接受的鹽。3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-銨的藥學上可接受的鹽的實例為：3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-銨富馬酸氫鹽和3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-銨磷酸二氫鹽。

背景技術

已知3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-銨(GBB)主要為肉毒堿的一種生物前體，一種調節(jié)心肌能量代謝的關鍵分子。其起初作為一種有毒物質被表征，其使呼吸加速，造成流涎和流淚、瞳孔放大、血管收縮和心臟舒張期心臟停搏(LINNEWEH W.Gamma-Butyrobetain,Crotonbetain und Carnitin im tierischen Stoffwechsel.Hoppe-Seylers Zeitschrift fur physiologische Chemie.1929,vol.181,p.42-53)。在后來的發(fā)表文章中，已表明3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-銨具有極低的毒性(LD_5O 7000mg/kg，s.c.)(ROTZSCH.W.Uber die Toxizitat des Carnitins und einiger verwandter Stoffe.Acta biol.med.germ.1959,vol.3,p.28-36)。

制備具有心臟保護活性的新化合物3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-銨的方法已在WO 2011/048201 A(GRINDEKS,JSC)28/04/2011中被公開。3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-銨的鹽以及它們在治療心血管疾病中的用途已在專利公開物WO 2012/146736 A(GRINDEKS,JSC)27/12/2012中被公開。

糖尿病是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，盡管已取得了醫(yī)學突破和治療創(chuàng)新，但是患有這一病況的成年患者的數(shù)量仍在以比過去所預期的更快的速度增加(DANAEI G.,et al.National,regional,and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980：systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370country-years and 2.7million participants.Lancet.2011,vol.378,p.31-40)。2型糖尿病(T2DM)約占全世界所有糖尿病病例的90％。T2DM是特征在于在胰島素抗性和相對胰島素缺乏的情況下血液葡萄糖水平升高的代謝病癥。胰島素抗性促成高胰島素血癥，其常見于T2DM的早期階段。而且，高胰島素血癥是出現(xiàn)T2DM的前兆，正如數(shù)十年來已知其在T2DM之前出現(xiàn)。T2DM引起多種器官和組織的功能障礙，導致T2DM患者失能和早逝。據(jù)預測在接下來的25年期間，醫(yī)療保障體系和患者所承受的糖尿病有關費用會增加兩倍(HUANG E.S.,et al.Projecting the future diabetes population size and related costs for the U.S..Diabetes Care.2009,vol.32,p.2225-2229)，因此，抗糖尿病藥物具有很高的必要性和經(jīng)濟價值。