[發明專利]生物彈性體及其應用

有效

• 申請號: 201480049090.1
• 申請日: 2014-09-04
• 公開（公告）號: CN105555832B
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發明（設計）人: 楊健;郭金山
• 申請（專利權）人: 賓夕法尼亞州研究基金會
• 主分類號: C08G63/52
• 分類號: C08G63/52;A61L27/46;A61L27/56;C08G63/685;C08G69/02
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙)11413
• 代理人: 劉繼富,王春偉

相關申請的交叉引用

本申請依據35U.S.C.§119要求于2013年9月5日提交的美國臨時專利申請序列號61/874,287和于2014年2月5日提交的美國臨時專利申請序列號61/935,968的優先權，這些申請各自通過引用以其全部內容結合在此。

關于聯邦政府資助研究的聲明

本發明在政府支持下根據國家生物醫學成像和生物工程研究所(National Institute of Biomedical Imaging和Bioengineering，NIBIB)授予的合同EB012575和國家科學基金會(National Science Foundation，NSF)授予的合同DMR1313553來完成。政府在本發明中具有一定權利。

領域

本發明涉及聚合物組合物以及制備和使用聚合物組合物的方法，并且具體地說涉及包含含檸檬酸鹽的聚合物或低聚物和/或可點擊部分(clickable moiety)的組合物。

背景技術

近年來，彈性聚合物廣泛應用于組織工程學應用，這部分歸因于一些彈性聚合物模擬如心臟瓣膜、血管、腱、軟骨以及膀胱等諸多人類軟組織的彈性性質的能力。然而，現有的許多彈性聚合物展現出差的機械強度。另外，當聚合物被成型為多孔支架和/或以濕潤狀態在體內使用時，一些彈性聚合物的機械強度會被進一步降低，從而顯著限制這些材料用于一些組織工程學應用的效用。再者，許多先前聚合物無法有效地減少或阻止體內微生物增殖或細菌感染。因此，通常必須將單獨配制的抗生素或其他抗微生物材料包被到此類聚合物上，封裝在此類聚合物內或以其他方式與此類聚合物相關聯。此外，以此方式處理的一些聚合物組合物可以具有有限的抗微生物效力和/或展現出遞降的機械性能。

另外，大節段性骨缺損的修復仍然是再造矯形外科中的重大挑戰之一，但是近年來此類骨缺損的管理和治療已呈現出多不同的難題。骨是優化用于經受外部負載的相對硬且輕量的器官，并且先前的一些生物工程化材料已不能匹配天然骨組成和/或用于不同生物醫學應用。例如，先前的許多材料不能提供足夠的機械強度，最小化炎性反應，促進骨再生和/或與外圍組織完全整合。另外，在不會變得太脆而難以用于許多荷載應用的情況下，先前的一些材料僅可以包括有限量的生物陶瓷或其他無機材料。

因此，需要用于治療如節段性骨缺損的病狀的改善的生物工程聚合物組合物和方法。

概述

在一方面，在此描述了組合物，在一些實施例中，這些組合物可以提供相比其他一些組合物的一個或多個優點。例如，在一些情況下，在此描述的組合物可以包括含檸檬酸鹽的聚合物或聚合物網絡，它們可以用于各種生物醫學和/或生物工程學應用，包括需要使用彈性材料和/或高強度材料的應用。在一些情況下，在此描述的聚合物或聚合物網絡可以用作靶組織或器官的天然細胞外基質(ECM)的替代物。另外，在一些此類實施例中，該聚合物或聚合物網絡可以提供與天然ECM或組織相同或類似的機械穩定性、結構整體性以及通訊功能。在此描述的聚合物或聚合物網絡還可以具有高交聯密度。另外，在一些情況下，在此描述的組合物可以構成組織支架，該組織支架在機械上是軟且彈性的并且展現出匹配靶組織或器官的機械特性的其他機械特性。在此描述的組合物還可以是生物相容性的和/或易于被生物活性分子如細胞結合肽、生長因子或信號分子表面改性。以此方式，細胞和組織響應可以通過在此描述的組合物來介導。

此外，在一些實施例中，在此描述的組合物可以用于在患者中治療一種或多種疾病、損傷或缺損。例如，在一些情況下，在此描述的組合物可以用于治療節段性骨缺損。在一些實施例中，由在此描述的組合物形成的雙相支架可以提供用于骨再生和組織整合的骨引導表面，同時還模擬松質骨和皮質骨的等級組織。

在一些實施例中，在此描述的組合物包含(i)檸檬酸、檸檬酸鹽或檸檬酸的酯，如檸檬酸三乙酯或別的檸檬酸甲酯或檸檬酸乙酯與(ii)多元醇，如二醇和(iii)包含炔部分和/或疊氮化物部分的單體的反應產物。例如，在一些情況下，在此描述的組合物包含由以下各項形成的聚合物：下述一個或多個化學式(A)單體；下述一個或多個化學式(B1)、(B2)或(B3)單體；以及包含一個或多個炔部分和/或一個或多個疊氮化物部分的一個或多個單體。在一些情況下，該聚合物是由具有多個炔部分和/或疊氮化物部分的單體形成。