[發明專利]微粒化的阿莫西林

在審

• 申請號: 201480048233.7
• 申請日: 2014-09-01
• 公開（公告）號: CN105518010A
• 公開（公告）日: 2016-04-20
• 發明（設計）人: 拉金德·卡普爾;納勒什·沙勒馬;尼拉·特瓦利
• 申請（專利權）人: 中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司
• 主分類號: C07D499/00
• 分類號: C07D499/00;A61K9/20
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

發明領域

本發明涉及阿莫西林三水合物組合物，所述組合物的表面積為1.0-2.5m².g^-1且不 含有機污染物例如二氯甲烷、異丙醇、特戊酸和三乙胺。此外，本發明涉及制備所述阿莫西 林三水合物組合物的方法和所述組合物用于治療細菌感染的用途。

發明背景

阿莫西林是用于治療動物和人類中的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌感染的眾所 周知的廣譜青霉素型抗生素。通常，阿莫西林以其三水合物的形式出現且制劑中主要使用 這種形式(阿莫西林三水合物)。因此，為了本發明的目的，術語“阿莫西林”指的是阿莫西林 三水合物。

傳統上，阿莫西林是從青霉素G或青霉素V制備的，隨后是涉及中間形成6-氨基青 霉烷酸的復雜化學轉化，參見例如J.Verweij等人(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1993)112, 66-81及其中引用的參考文獻。這種方法存在多種缺點，主要的缺點是以下事實：這種方法 需要有危險的且對環境有害的化學物質。這類化學物質，主要是溶劑例如乙酸丁酯、二氯甲 烷、二甲基乙酰胺、異丙醇和/或吡啶，和輔助化學物質例如特戊酸和三乙胺，最終成為最終 產品中不想要的污染物。阿莫西林中的殘余溶劑和輔助化學物質的水平通常很顯著且各個 污染物的值在300-2000ppm范圍內是很平常的。眾所周知的污染物(例如二氯甲烷)可通常 出現在1000-5000ppm的范圍內。

幸運的是，在最近二十年間，通過引入在水中進行的有益于環境的酶催化方法已 實現了重大的改進，例如A.Bruggink等人(Org.Proc.Res.Dev.(1998)2,128-133及其中引 用的參考文獻)中所述。

因此，目前大多數β-內酰胺抗生素很少含有有機溶劑或有危險的輔助化學物質， 除了或許微量(少于300ppm)有害的低碳醇類例如乙醇或甲醇。上述對于阿莫西林當然同樣 適用。

與有機污染物的大量且顯著的缺點形成對比，有機污染物具有一個優點，即以下 事實：污染物通常對主要組分(例如，阿莫西林)溶解在水性環境中的程度和速率有著積極 的影響。該優點源自抗生素的傳統化學合成，其隨著產生純度明顯提高的β-內酰胺抗生素 的酶促方法的引入而消失。目前，仍然存在以下缺點：酶法產生的β-內酰胺抗生素(例如，阿 莫西林)需要被溶解，即溶解度(的速度)降低。

發明詳述

酶法產生的阿莫西林三水合物通常比傳統化學方法產生的阿莫西林三水合物的 純度高這一事實試驗性地導致了酶法產生的阿莫西林三水合物的溶解度降低這一問題，面 臨該問題，人們尋求提高溶解度的方法。換句話說，隨著酶法產生的阿莫西林三水合物的純 度提高，同時出現了意想不到的問題：溶解度降低。減小顆粒尺寸是眾所周知的提高溶解度 的方法。然而，本發明具體顯示了：通過控制某些邊緣(margin)之間的表面區域，不含有機 污染物的阿莫西林三水合物可被調節為具有最佳的溶解度。

因此，本發明的第一方面公開了一種組合物，所述組合物包含97.0％-99.99％(重 量/重量)的阿莫西林三水合物且其表面積為1.0-2.5m².g^-1，其特征在于：它還包含少于 500ppm的下列化合物，所述化合物選自由二氯甲烷、異丙醇、特戊酸和三乙胺組成的列表。 所述少量有機污染物(如二氯甲烷、異丙醇、特戊酸和三乙胺)通常將本發明的阿莫西林三 水合物與傳統化學合成的已知的阿莫西林三水合物區分開。優選的表面積范圍為1.3- 2.2m².g^-1。