[發明專利]偶聯分子于顆粒在審

申請號：	201480045394.0	申請日：	2014-08-13
公開（公告）號：	CN105452299A	公開（公告）日：	2016-03-30
發明（設計）人：	諾布由熙·喬·梅吉;黃昌儀	申請（專利權）人：	安泰奧科技有限公司
主分類號：	C07K17/14	分類號：	C07K17/14;C07K1/22
代理公司：	上海一平知識產權代理有限公司 31266	代理人：	崔佳佳;陸鳳
地址：	澳大利***	國省代碼：	澳大利亞;AU
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摘要：
搜索關鍵詞：	分子顆粒
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【說明書】：

發明領域

本發明涉及連接靶分子(例如抗體、酶、鏈霉、A蛋白、G蛋白、脂蛋白或糖蛋白)與其它分子(例如其它蛋白質、標簽、染料、合成聚合物和/或納米粒子)。更具體地，本發明涉及一種方法，所述方法用于設計和生產具有可控比例的兩種或多種分子(例如生物分子、標簽、染料、合成聚合物和/或納米粒子)的顆粒偶聯物。

發明背景

在生命科學研究的許多應用(例如藥物研發和診斷)中，有必要采用簡單的工藝將生物分子，例如肽、蛋白質、多核苷酸和碳水化合物彼此連接，或者與小分子和生物(例如，蛋白質和多核苷酸)藥物、染料、標簽、合成聚合物和納米粒子連接。現有技術中已存在多種方法(例如Hermanson等，生物結合技術：學術出版社，1996年(Hermanson,etal.,BioconjugateTechniques:AcademicPress,1996))。

簡言之，與生物分子形成多功能偶聯物的兩個關鍵要求是，最大程度降低對生物分子功能的損害，以及控制形成偶聯物的兩種或多種分子的比例。這取決于相互連接的分子的大小以及應用，可能僅需要將每種類型的一個分子彼此偶聯。另一種方法是將一種類型的多個分子偶聯至更大的生物分子。例如，如果分子A和B需要彼此連接，無功能損害地形成A-B，獲得3個A-B在分子水平上不是那么簡單的。很有可能的是，1個A可與1個、2個或更多個B連接，并且類似地，1個B可與1個、2個、或更多個A連接。可能是A和B與其自身連接，以及，作為多種連接的結果，也可能仍有完全不能與另一分子形成連接的A和B。根據進行偶聯的分子以及所使用的方法，產生了不同實體的群體，而在大多數情況下，在不同批次之間實現均勻性和一致性是有挑戰性的過程。

已經采用了許多不同的連接化學物質試圖最大程度降低與生物分子形成偶聯物中一致性和再現性方面的困難。一種完全不同的形成偶聯物的方法是，連接不同的分子至一個共同的載體，例如一些納米或微小尺寸的顆粒，而不是直接連接此類分子。例如，可以在顆粒表面產生羧酸，用于含氨基的生物分子的反應，可以在顆粒上產生馬來酰亞胺或溴乙酰基團，用于與硫醇的反應，并且幾乎任一連接方法可應用于顆粒表面形成兩種或多種不同分子的偶聯物。然而，隨著顆粒變得越來越小，均勻性和再現性這一同樣的問題出現了。在顆粒表面產生不同的官能團以獲得正交偶聯，有可能解決這些困難，但在最后，不同官能團的形成需要從顆粒上共同的起始基團開始，均勻性和再現性這一同樣的問題又出現了。

上述討論的連接方法的示例見于Lim,I-I.S.等.(2008)納米技術,第19卷,第1-11頁(Lim,I-I.S.etal.(2008)Nanotechnology,vol.19,p.1-11)，其中描述了蛋白質包裹金和磁性氧化物/金核/殼納米粒子的合成及表征。這篇文章中描述的體系都使用二硫代雙(琥珀酰丙酸)(DSP)將蛋白質連接至納米粒子。出于上述原因，形成偶聯物的新方法宜無需使用這些類型的連接劑。

說明書中參考的任何現有技術不是，也不應當認為是承認或任何形式的暗示，該現有技術在任何司法管轄權限內形成公知常識的一部分，或者本領域技術人員能夠合理預期該現有技術并認為是相關的。

發明綜述

本發明人發現，本發明的納米粒子和微粒子能夠連接分子、聚合物和其他顆粒以得到預定的和期望的多功能實體，所述實體含有以各自特定比例存在的不同分子。

因此，本發明涉及一種顆粒，包含：

-表面；

-至少部分包覆該表面的過渡金屬離子；和

-第一靶分子和第二靶分子，其中所述第一和第二靶分子彼此不同，

其中，所述顆粒是由一種或多種基材分子或多種原子形成，并且其中所述過渡金屬離子與顆粒表面的基材分子或原子顆粒，以及至少一個第一靶分子和至少一個第二靶分子形成配位鍵，從而將第一和第二靶分子連接至顆粒上。

在一實施例中，所述顆粒為納米粒子。

本發明也涉及一種組合物，包括：

-由一種或多種基材分子或原子形成的顆粒；

-具有與過渡金屬離子形成配位鍵的基團的配體；