[發明專利]單獨地或與其它試劑聯合地使用AXL/cMET抑制劑治療多種癌癥的方法

有效

• 申請號: 201480043823.0
• 申請日: 2014-07-31
• 公開（公告）號: CN105683197B
• 公開（公告）日: 2019-12-27
• 發明（設計）人: 塞爾瑪·S·安杰利斯;馬克·A·阿托爾;程滿根;布魯斯·多爾西;羅伯特·L·赫德金斯;布魯斯·A·魯杰里
• 申請（專利權）人: 亞尼塔公司
• 主分類號: C07D491/04
• 分類號: C07D491/04;A61P35/00;A61K31/513;C07D401/12
• 代理公司: 11204 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王達佐;安佳寧

本申請描述了化合物(I)或其鹽單獨地或與其他治療活性劑聯合地用于治療特定癌癥的用途，所述癌癥包括AXL或c?Met過度表達的任何實體癌癥或血液癌癥。

背景技術

本申請涉及新化合物，所述新化合物為受體酪氨酸激酶AXL和c-MET的抑制劑。所述化合物適用于治療AXL或c-MET介導的諸如癌癥的病癥以及AXL或c-MET介導的對癌癥治療的抗性的發展。

受體酪氨酸激酶(RTK)是將信號從細胞外環境轉導至細胞質和細胞核以調節正常細胞過程的跨膜蛋白，所述正常細胞過程包括存活、生長、分化、粘附和運動。RTK的異常表達或活化已經牽涉在多種人類癌癥的發病機理中，與細胞轉化、腫瘤形成和轉移相關。這些觀察已經在將酪氨酸激酶抑制劑發展為癌癥治療劑(Rosti等人，Crit.Rev.Oncol.Hematol.2011.[在付印前以電子文檔公開]；Gorden等人，J.Oncol.Pharm.Pract.2011.[在付印前以電子文檔公開]；Grande等人,Mol.CancerTher.2011,10,569)中引起了強烈興趣。

AXL是TAM(TYR03、AXL、MER)受體酪氨酸激酶(RTK)家族中的一員，該家族最初被鑒定為在來自患有慢性骨髓性白血病(O’Bryan等人，Mol.Cell Biol.1991,11,5016)或慢性骨髓增生性病癥(Janssen等人，Oncogene,1991,6,2113)的患者的細胞中表達的轉化基因。AXL活化通過結合其同源蛋白質配體、生長停滯特異性6(Gas6)、通過其胞外結構域的同型二聚或經由白細胞介素(IL)-15受體或HER2的交互作用而發生。AXL信號傳導刺激細胞反應，包括磷酸肌醇3-激酶-Akt的活化、細胞外信號調節的激酶(ERK)和p38有絲分裂原活化的蛋白激酶級聯反應、NF-κΒ途徑以及信號轉導和轉錄激活因子(STAT)傳導信號(Hafizi等人，Cytokine Growth Factor Rev.,2006,17,295)。AXL信號傳導的多種生物學結果，包括侵入、遷移、生存信號傳導、血管生成、對化學治療藥物和靶向藥物的耐藥性、細胞轉化和增殖，表現出與癌癥相關的不期望的特性(Linger等人，Adv.Cancer Res.,2008,100,35；Hafizi等人，Cytokine Growth Factor Rev.,2006,17,295；Holland等人，CancerRes.2005,65,9294)。

AXL受體調節血管平滑肌穩態(Korshunov等人，Circ.Res.2006,98,1446)并且牽涉到少突膠質細胞存活的控制中(Shankar等人，J.Neurosci.2003,23,4208)。在基因敲除小鼠中的研究已經顯示出TAM受體通過抑制巨噬細胞和樹突細胞中的炎癥(Sharif等人，J.Exp.Med.2006,203,1891；Rothlin等人，Cell.2007,131,1124)、促進凋亡細胞的吞噬作用(Lu等人，Nature.1999,398,723；Lu和Lemke,Science.2001,293,306；Prasad等人，Mol.Cell Neurosci.2006,3,96)以及刺激自然殺傷細胞的分化(Park等人，Blood 2009,113,2470)而在先天免疫中起關鍵作用。