[發(fā)明專利]制備嗎啡喃-6-酮化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480043663.X
• 申請日: 2014-02-05
• 公開（公告）號: CN105452254B
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: N·阿徹;T·戴維斯;A·普瑞斯;M·楊
• 申請（專利權(quán)）人: 莊信萬豐股份有限公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 王剛

本發(fā)明提供一種制備式(3)的化合物的方法，該方法包括以下步驟：(a)提供包含式(1)的化合物和作為雜質(zhì)的式(2)的化合物的酸性水溶液；和(b)處理步驟(a)的酸性水溶液，以使式(2)的化合物脫水來形成式(1)的化合物，并且將式(1)的化合物還原來形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其中：步驟(b)的處理在大于環(huán)境溫度的一種或多種溫度，在氫化催化劑和氫氣存在下進(jìn)行；和其中對于式(1)、(2)和(3)的化合物：i)R₁是–OH，R₂是–OH和R₃是–H；或者ii)R₁是–OCH₃，R₂是–H和R₃是–CH₃；或者iii)R₁是–OH，R₂是–H和R₃是–CH₃；或者iv)R₁是–OCH₃，R₂是–H和R₃是–H；或者v)R₁是–OH，R₂是–H和R₃是–H；或者vi)R₁是–OCH₃，R₂是–OH和R₃是–H。

本發(fā)明涉及合成具有改進(jìn)的雜質(zhì)分布的嗎啡喃-6-酮化合物，特別是去甲羥基嗎啡酮及其鹽的方法。

Findlay等人(Journal of the American Chemical Society，1951，73，4001)描述了可待因酮到8-羥基二氫可待因酮的酸催化轉(zhuǎn)化。

醫(yī)藥工業(yè)中最近的關(guān)注是制備活性藥物成分(API)，其不含或基本上不含潛在的基因毒性雜質(zhì)(PGI)。含有α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)部分的化合物已經(jīng)被確定為是潛在的基因毒素，其需要受到控制。到半合成阿片生物堿API的路線經(jīng)常包括中間體化合物，其含有α,β-不飽和酮(ABUK)。作為中間體，這些化合物不具有治療益處，并且有爭議的是它們作為雜質(zhì)存在于API中增加了患者的危險(xiǎn)水平。同樣，非常關(guān)注的是盡可能地降低API中的ABUK水平。

已經(jīng)開發(fā)了改進(jìn)的方法，其克服了與現(xiàn)有技術(shù)的方法有關(guān)的缺點(diǎn)。本發(fā)明的方法適于大規(guī)模或工業(yè)制造嗎啡喃-6-酮化合物，例如去甲羥基嗎啡酮及其鹽。

所以，在第一方面中，本發(fā)明提供了一種制備式(3)的化合物的方法，該方法包括步驟：

(a)提供包含式(1)的化合物和作為雜質(zhì)的式(2)的化合物的酸性水溶液；和

(b)處理步驟(a)的酸性水溶液，以使得式(2)的化合物脫水來形成式(1)的化合物，并且將式(1)的化合物還原來形成式(3)的化合物的酸性水溶液，

其中：

步驟(b)的處理在大于環(huán)境溫度的一種或多種溫度，在氫化催化劑和氫氣存在下進(jìn)行；和

其中，對于式(1)、(2)和(3)的化合物：

i)R₁是–OH，R₂是–OH和R₃是–H；或者

ii)R₁是–OCH₃，R₂是–H和R₃是–CH₃；或者

iii)R₁是–OH，R₂是–H和R₃是–CH₃；或者

iv)R₁是–OCH₃，R₂是–H和R₃是–H；或者