[發明專利]光學活性氟代乳酸衍生物的制造方法

在審

• 申請號: 201480039390.1
• 申請日: 2014-07-08
• 公開（公告）號: CN105378094A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 澤井直己;石井祥子;西井哲郎;石井章央
• 申請（專利權）人: 中央硝子株式會社
• 主分類號: C12P7/56
• 分類號: C12P7/56;C12P41/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

技術領域

本發明涉及光學活性氟代乳酸衍生物的制造方法。

背景技術

光學活性氟代乳酸衍生物作為各種醫農藥中間體是重要的。至今對于使用微生物選擇性對氟代乳酸衍生物酯的光學異構體的一者進行水解、由此進行光學拆分的方法、使用催化劑進行不對稱還原的方法、或通過光學拆分劑對外消旋體的氟代乳酸衍生物進行光學拆分的方法進行了研究。

關于使用微生物的方法，例如專利文獻1中使用以節桿菌屬、曲霉菌屬、芽孢桿菌屬、念珠菌屬等微生物為起源的酶，對3,3,3-三氟乳酸衍生物的酯類進行不對稱水解，由此得到光學活性3,3,3-三氟乳酸衍生物。另外，非專利文獻1中，使酵母對3,3,3-三氟丙酮酸乙酯起作用，以收率63％、光學純度5％ee得到3,3,3-三氟乳酸乙酯。

另外，使用催化劑的化學方法中，例如專利文獻2中，將羰基的α位上具有全氟烷基的2-酮全氟烷基酰胺或者其羰基水合物作為原料，使用包含銠絡合物的過渡金屬催化劑進行不對稱氫化反應，其后進行水解由此得到光學純度75％ee的3,3,3-三氟乳酸。

另一方面，也很早就研究將外消旋體的3,3,3-三氟乳酸進行光學拆分來制造光學活性體的方法，例如專利文獻3中，對外消旋體的3,3,3-三氟乳酸作用作為光學拆分劑的光學活性苯乙胺鹽，進行重結晶，由此得到光學活性體。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特開2000-14397號公報

專利文獻2：日本特開2011-42661號公報

專利文獻3：日本特開2006-232726號公報

非專利文獻

非專利文獻1：TetrahedoronAsymmetry,21,p.1211-1215(2010)

發明內容

發明要解決的問題

使用專利文獻1中公開的微生物的反應中，作為目標產物的光學活性3,3,3-三氟乳酸衍生物的光學純度最高為36.8％ee，其轉化率64.9％并且轉化率、光學純度均不充分。另外，使用酵母的非專利文獻1的光學純度也低至5％ee。

即便是使用專利文獻2中公開的催化劑的反應中，得到的3,3,3-三氟乳酸的光學純度也低至75％ee。

作為一般提高氟代乳酸衍生物的光學純度的方法，已知重結晶，但反復重結晶時則存在回收率降低的問題。

另一方面，專利文獻3的方法為以高拆分效率得到光學異構體的優選方法，但來自原料的產物的回收率最大為50％，因此存在生產率的問題。

如此，在制造光學活性氟代乳酸衍生物時，直至反應～產物的回收需要大量的工序。另外，在采用使用催化劑的化學的方法時，由于高價的試劑的大量使用等理由而存在工業規模的制造中難以采用這樣的問題。

本發明的課題在于提供一種以不增加環境負擔地以低成本、高收率、且高光學純度地制造光學活性氟代乳酸衍生物的方法。

用于解決問題的方案

本發明人等為了解決上述課題進行了深入研究，結果發現，對式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物、或式[5]所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物作用特定的α-酮酸脫氫酶或α-酮酸還原酶，由此得到式[2]所示的光學活性氟代乳酸衍生物。

[式中，n采用1～3的整數，R表示氫原子或碳數1～10的直鏈或者支鏈的烷基。]

[式中，n和R與式[1]相同。]

[式中，n和R與式[1]相同，＊表示不對稱碳。]

另外，發現向反應系內添加醇類等有機溶劑，由此能夠以收率大幅提高地且以高光學純度地進行制造，從而完成本發明。

本發明中，將氟代丙酮酸類衍生物以特定的酶進行不對稱還原，由此能夠以高收率且高光學純度制造光學活性氟代乳酸衍生物。這意味著無需以提高光學純度為目的的重結晶操作，不僅可以簡化制造工序，還可以抑制廢棄物的量。反應后可以通過利用有機溶劑的萃取和用于分離的結晶化之類有機化學的一般手法進行提純，因此本發明為優越性非常高的方法。

即，本發明提供以下的[發明1]-[發明9]記載的發明。

[發明1]

一種光學活性氟代乳酸衍生物的制造方法，所述光學活性氟代乳酸衍生物如式[2]所示，其特征在于，對式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物、或式[5]所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物使用α-酮酸脫氫酶或α-酮酸還原酶進行不對稱還原。