[發明專利]治療或預防與患者中老化相關的疾病、與包含干細胞的組合物和/或電磁信號一起施用的G-CSF

在審

• 申請號: 201480039096.0
• 申請日: 2014-05-09
• 公開（公告）號: CN105407900A
• 公開（公告）日: 2016-03-16
• 發明（設計）人: 迪普納林·馬哈拉杰
• 申請（專利權）人: 先進神經變性療法有限公司
• 主分類號: A61K35/16
• 分類號: A61K35/16;A61K35/12;A61K38/18;A61N1/32;A61P43/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 王瑋瑋;鄭霞

相關申請的交叉引用

本申請要求2013年5月9日提交的美國臨時申請系列號61/821,319和2013年10月21日提交的美國臨時申請系列號61/893,444的優先權的權益，所述臨時申請的每一項的內容通過引用以其整體并入本文。

發明領域

本發明涉及用于治療老化性疾病的方法，所述老化性疾病包括免疫衰老、免疫功能障礙、炎癥和早期淋巴系分化損傷。本發明更具體地涉及使用粒細胞集落刺激因子輔助干細胞動員，這任選地與遞送適合身體自身天然磁場模式的精確磁場模式的方法組合，并且還與重新注入包含干細胞的組合物組合，所述包含干細胞的組合物諸如先前收集的自體細胞和/或血漿，任選地包括異基因(健康捐贈者)細胞和血漿。

發明背景

在明顯正常的細胞增殖時期后顯示為生長停滯的現象被稱為復制性衰老(RS)。復制性衰老見于a)來自所有年齡的成人的細胞、b)胚胎組織和c)動物。

老化與免疫系統的改變相關，所述改變包括先天免疫、T淋巴細胞生成和B淋巴細胞生成的損傷，且這些損傷導致受影響的個體中免疫衰老和免疫功能障礙。多能造血干細胞(HSC)老化導致早期淋巴系分化的損傷。伴有免疫功能障礙和增加的炎癥的免疫衰老是老化和疾病的主要原因，所述疾病諸如貧血、慢性病、自身免疫性疾病、癌癥、心血管疾病、感染、代謝性疾病、神經退行性疾病、蛋白能量營養不良癥和衰弱癥(frailty)。

振蕩磁場已在向患有骨折的臨床患者施用物理療法的過程中使用多年。這些設備通常被稱為骨生長刺激器。骨生長由于干細胞刺激、活化和分化而發生。然而，這些設備的信號是一系列的脈沖或振蕩波，其具有電子生成信號的典型的對稱性(見圖1“常見的電子生成的信號”)。最近，研究人員已發現了身體發射其自身復雜的電磁場模式。獨特的模式與免疫衰老和免疫功能障礙、壓力或疾病相關。通過捕捉這些異常的模式，重新儲存和重新接納這些模式至靶患者，研究人員提出正?！坝线^程”可被更有效率恢復，因為這些模式將是天然的生物模式。

關于本發明公開的方法描述的獨特之處是匯合了這些獨特的過程而公布的治療方式。

經歷培養的累積群體倍增(CPD)細胞的數目在細胞類型和物種之間變化很大。早期結果顯示了CPD細胞之間的關系可持續，且該細胞源自的物種的壽命，例如來自可生存超過一個世紀的加拉帕戈象龜(Galapagostortoise)的細胞，分裂約110次，而小鼠細胞分裂約15次。從患有早老綜合癥諸如Werner綜合征(WS)的患者采集的細胞展示出比正常人少得多的CPD。某些“永生的”細胞系可無限分裂而沒有達到RS，例如，胚胎生殖干細胞和源自腫瘤諸如Hela細胞的大多數細胞系。

細胞衰老的生物標志包括：

1)生長停滯-衰老細胞在從細胞周期的G1期至S期的過渡時期生長停滯。從即使衰老細胞可保留長時間段的代謝活性而生長因子不可刺激細胞分裂這個意義上講，處于RS中的生長停滯是不可逆的；

2)細胞形態-衰老細胞比早期CPD細胞更大，且衰老群體具有比早期CPD更多樣的形態型(注意圖12，其示出了正常人成纖維細胞(左)和顯示衰老形態的成纖維細胞(在右側的三個細胞))。注意衰老細胞常見的延伸形態。

3)衰老相關的β-半乳糖苷酶(SAβ-gal)活性-在體外和體內，SAβ-gal陽性的細胞的百分比分別隨CPD和年齡而增長。在永生的細胞系，諸如Hela腫瘤細胞，SAβ-gal陽性的細胞的百分比與CPD不相關。SAβ-gal的增加還與衰老形態型的出現相關；

4)多倍體增加-多倍體細胞(即，具有三個或更多個染色體拷貝的細胞)的百分比已顯示增加。至少在一些細胞中在體內RS期間和老化期間兩者中還觀察到了線粒體DNA(mtDNA)的缺失；

5)基因表達水平的變化-若干基因的表達水平在體外細胞老化期間發生了變化。在衰老細胞中過表達的一種重要類型的基因是炎性調節因子，如白細胞介素6(IL6)；由衰老細胞在驅動衰老時分泌的促炎癥蛋白，其可導致正反饋環，并導致在衰老細胞附近的正常細胞中的衰老誘導。

6)金屬蛋白酶和熱休克蛋白產生-衰老細胞還展示了降解細胞外基質的金屬蛋白酶的增加的活性和表達熱休克蛋白的減少的能力；

7)端?？s短-人成纖維細胞中RS的主要原因，其在老化中起重要作用。

發明概述

在明顯正常的細胞增殖時期之后顯示為生長停滯的現象被稱為復制性衰老(RS)。復制性衰老見于a)來自所有年齡的成人的細胞、b)胚胎組織和c)動物。本發明公開了用于治療起因于老化過程的許多病的治療模式。