[發明專利]針對神經膠質瘤細胞的適體

有效

• 申請號: 201480039093.7
• 申請日: 2014-07-09
• 公開（公告）號: CN105555956B
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: 麗莎·肖;克萊爾·勞倫斯;簡·阿爾德
• 申請（專利權）人: 中央蘭開夏大學
• 主分類號: C12N15/115
• 分類號: C12N15/115
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

提供了能夠結合與癌細胞相關的配體的適體。所述配體可特別地與腦癌，諸如神經膠質瘤相關。所述適體可在治療上用于預防和/或治療此類癌癥。適體可與抗癌劑或與檢測部分締合。還提供了采用此類適體的藥物組合物和治療方法。

技術領域

本發明涉及適體、適體的配體結合片段以及寡核苷酸。本發明還涉及這些劑在預防和/或治療癌癥以及診斷癌癥中的用途。公開的劑及方法特別地可用于腦癌諸如神經膠質瘤。

發明背景

在2010年，僅在UK就有9,156例腦癌新病例(Cancer Research UK)。在世界范圍，估計每年有445,000例腦癌新病例(Cancer Research UK)。對于被診斷為患有GBM(WHO IV級)的患者，觀察到平均少于5％的幸存者的預后超過5年(Ohgaki和Kleihues,2005；Schwartzbaum等人，2006)。由于人口逐年增長，所以腦癌的發生率將隨之增長，突顯出對改進的診斷、預后和響應于治療的預測的需求。在UK以及世界范圍內，本發明均具有滿足這一需求的潛力。

腦腫瘤手術的目的是最大程度去除腫瘤組織并使對周圍正常腦組織以及血管結構的附帶損傷(collateral damage)最小化(Thoman等人，2006)。幾項研究已經證明目前的療法受限于無效的早期診斷、藥物濃度不足以到達腫瘤、藥物毒性以及不良的治療監控(Li等人，2009；Jiang等人，2010；Esposito等人，2011)。對于科學研究者(包括制藥產業)來說，發現能夠僅殺死癌細胞同時不傷害正常細胞的藥物一直是個挑戰。用于癌癥的靶向藥物遞送需要這樣的自動引導裝置(homing device)：由于自動引導裝置的受體的過表達，所述自動引導裝置可將藥物特異性地運載至癌細胞。分子靶向已是神經膠質瘤的診斷和治療中的新穎的方法之一。該方法基于鑒定可表達獨特受體或抗原的神經膠質瘤癌細胞群體，所述獨特受體或抗原被用作靶向分子用于治療目的(Cibiel等人，2011；Meyer等人，2011)。

發明內容

很多生物遞送系統已被選擇性地用于使用在文獻中受到重點關注的適體和單克隆抗體將成像探針靶向腫瘤細胞(Heilig，2004；Shangguan等人，2008；Cibiel等人，2011)。由于小且高度結構化的單鏈DNA或RNA分子的適體的高度限定的三維結構，所述三維結構有助于所述適體以納摩爾級親和力和高特異性與其靶向的分子以高親和力結合(Cerchia等人，2009；Bayrac等人，2011)，所以本項目將使用小且高度結構化的單鏈DNA或RNA分子的所述適體作為理想的靶向劑。

根據本發明的第一方面，提供了適體或該適體的配體結合片段，所述適體包含選自由以下組成的組的核酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11。

根據本發明的第一方面的適體基于其結合與癌細胞相關的配體的能力來選擇。該結合特性意味著本發明的適體在很多應用中具有效用，所述應用包括但不限于：治療用途、診斷用途和研究用途。關于這些用途的更多細節在本公開內容的別處列出。

如由SEQ IDNO:2的適體所示例的，本發明的適體顯示出能夠跨越血腦屏障的出乎意料且有益的特性。該特性是有優勢的原因在于血腦屏障否則可對被施用至身體、能夠到達大腦內存在癌癥諸如神經膠質瘤的部位的劑(諸如治療劑或成像劑)構成重要障礙。出乎意料的是先前公布的結果已表明為了使適體跨越血腦屏障，必須將它們與靶向部分綴合。本發明的適體跨越血腦屏障而不需要添加此類靶向部分的能力因此是預料不到的優勢。