[發明專利]新型替諾福韋鹽及其制備方法

在審

• 申請號: 201480038328.0
• 申請日: 2014-07-01
• 公開（公告）號: CN105452249A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發明（設計）人: 樸商國;林重仁;金容稙;金容德;金后淑;孫文虎;金舜會;金哉翰;郭佑寧
• 申請（專利權）人: 東亞ST株式會社
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34;A61K31/52;A61P31/18
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 嚴政;劉兵

技術領域

本發明涉及新型替諾福韋鹽(tenofovirdisoproxilsalt)及其制備方法。

背景技術

乙型肝炎病毒(HBV，HepatitisBvirus)被認為是在很多人身上引發肝癌的重要的病原體。HBV感染也會引發破壞肝臟的致命疾病暴發型肝炎。慢性肝炎感染癥會導致慢性持續性感染、疲勞、肝硬化、肝癌及死亡。現在用于臨床的得到認可的HBV藥物快速引起了耐性問題及因它們的毒性而與HBV治療相關的給藥受到限制的問題。因此，需要醫學效果能夠持續且能夠減少毒性的藥物。允許用于臨床上的藥物有α干擾素、經遺傳工程處理過的蛋白質及核苷酸類似物，例如拉米夫定(lamivudin)、克拉夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)及恩替卡韋(entecavir)。其他允許的抗HBV藥物包括被認為是單核苷酸磷酸類似物的阿德福韋(adefovir)及替諾福韋(tenofovir)。

替諾福韋具有下述化學式1的化學結構：

<化學式1>

富馬酸替諾福韋酯(tenofovirdisoproxilfumarate)是替諾福韋雙酯的前驅藥物，且根據化學物命名法被命名為(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(異丙氧羰基氧甲基)酯富馬酸鹽(9-[2-[(R)[[bis[[isopropoxycarbonyl]oxy]methoxy]phosphinyl]methoxy]propyl]adenine·fumarate)。富馬酸替諾福韋酯是具有低耐性的抗病毒效果快而持續的藥物，具有與阿德福韋類似的結構和作用機理但是有顯著減少的腎毒性。另外，在美國肝學會及歐洲肝學會指南中推薦為首要治療劑。它可以也用于孕產婦，并且對人體免疫缺損病毒感染的治療具有很強的活性。

現有技術如下：

美國專利號5,922,695公開了通過將(R)‐9‐[2-(羥基)丙基]腺嘌呤((R)-9-[2-(hydroxy)propyl]adenine)與二乙基p‐甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯(diethylp-toluenesulfonyloxymethylphosphonate)進行縮合反應和脫烷基化，合成液體狀態的替諾福韋的方法。另外，還公開了通過將之前所取得的替諾福韋堿基與低分子量的富馬酸進行反應以制備富馬酸鹽的方法。此時，富馬酸鹽的熔點約在116℃附近。

WO99/05150、EP998480B1、美國專利號5,935,946公開了晶體形態的富馬酸替諾福韋酯的XRD峰。通過在4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24.0、25.0、25.5、27.8、30.1、30.4的衍射角具有X射線衍射峰并且在熱重分析時起始溫度為116.98℃來表征。

US2009/0286981A1公開了晶體形態的半富馬酸替諾福韋酯的XRD峰。通過在11.9、14.2、14.6、16.7、21.1、24.2±0.2的衍射角具有X射線衍射峰并且在熱重量分析時起始溫度為116.93℃來表征。

US2011/0009368公開了琥珀酸替諾福韋酯(tenofovirdisoproxilsuccinate)、草酸鹽、蔗糖鹽、L‐酒石酸鹽、檸檬酸鹽的固體形態及其物理學性質。然而，它們中的大部分是具有低熔點的小規模合成的示例

富馬酸替諾福韋酯存在耐熱性(熱穩定性)和耐光性(光穩定性)問題，而且，在制作成成品或長期保管原料時，需要根據氣候細心保護。并且，其吸濕性引起生產管理上的困難或不便。為在藥物生產中使用替諾福韋鹽而沒有上述問題，需要對具有優秀的物理化學性質的藥劑學鹽進行研究。

替諾福韋事實上是用于治療HIV病毒的非常重要的候補物質，這可從提供了為社會的利益而合成該藥物的替代方式的各種嘗試的記載中很明確地看出。

替諾福韋事實上是用于治療HIV病毒的非常重要的候補物質，這可從提供了為社會的利益而合成該藥物的替代方式的各種嘗試的記載中很明確地看出。

本發明的發明人在進行了開發能夠解決上述富馬酸替諾福韋酯的物理化學特性問題所導致的藥物生產中的缺點的新型替諾福韋鹽的研究之后，開發出了具有適于生產的優秀的物理化學性質的替諾福韋鹽。

發明內容

所要解決的技術問題

本發明的目的在于解決富馬酸替諾福韋酯的物理化學特性問題所導致的生產上的缺點，提供一種方便生產的具有優秀的物理化學性質的新型替諾福韋鹽及其制備方法。