[發(fā)明專利]索布替羅用于治療髓鞘形成疾病

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480038129.X
• 申請(qǐng)日: 2014-02-05
• 公開（公告）號(hào): CN105431163A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 托馬斯·S·斯坎倫;梅雷迪思·哈特利;安德魯·普拉切克;馬可·瑞紀(jì);丹尼斯·布爾德特;蓋爾·卡拉齊;普利亞·喬杜里
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 俄勒岡健康科學(xué)大學(xué);由退伍軍人事務(wù)部代表的美國(guó)政府
• 主分類號(hào): A61K38/24
• 分類號(hào): A61K38/24;A61P25/00;A61P25/28;C07C59/48
• 代理公司: 北京北翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2013年8月5日提交的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2013/053640的優(yōu)先權(quán)，并且要求于2013年5月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/819,467的優(yōu)先權(quán)，所述各申請(qǐng)的公開內(nèi)容都通過(guò)引用并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及用于治療與脫髓鞘、髓鞘形成不足或髓磷脂鞘發(fā)育不全相關(guān)的疾病或病況的方法。本公開還涉及索布替羅(sobetirome)用于治療這樣的疾病和病況的用途。

政府支持的確認(rèn)

本發(fā)明是通過(guò)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的基金號(hào)DK-52798下的政府支持來(lái)完成的。政府在本發(fā)明中享有一些權(quán)利。

聯(lián)合研究協(xié)議的各方

本申請(qǐng)中描述的發(fā)明是作為在聯(lián)合研究協(xié)議的范圍內(nèi)從事的活動(dòng)的結(jié)果，由俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)(OregonHealth&SciencesUniversity)以及由退伍軍人事務(wù)部代表的美國(guó)政府完成的。

背景技術(shù)

少突膠質(zhì)細(xì)胞(OL)生成并維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的髓磷脂。在發(fā)育期間，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(OPC)分化成OL，并且該分化步驟依賴于甲狀腺激素、三碘甲狀腺原氨酸(T3)。在脫髓鞘后，髓鞘再生可涉及T3依賴的OPC分化成OL，這依賴于轉(zhuǎn)錄因子，例如，類Kruppel因子9(Klf9)。當(dāng)前，可用的對(duì)脫髓鞘性疾病的治療的療效有限。對(duì)于一些脫髓鞘性疾病而言，沒(méi)有已知的有效治療。因此，能夠在沒(méi)有毒副作用的情況下促進(jìn)髓鞘再生的治療劑代表了一種未被滿足的醫(yī)藥需求。

發(fā)明內(nèi)容

本公開表征了CNS活性的、無(wú)心臟毒性的，能夠在不引起甲狀腺毒癥的情況下降低脫髓鞘作用和促進(jìn)髓鞘形成的藥物(索布替羅)。索布替羅及其藥學(xué)可接受的鹽提供了可行的治療，用于防止或反轉(zhuǎn)病癥例如多發(fā)性硬化癥(MS)以及與脫髓鞘、髓鞘形成不足或髓磷脂鞘發(fā)育不全相關(guān)的其他疾病或病況中的脫髓鞘作用。

本文描述了治療患有與脫髓鞘、髓鞘形成不足或髓磷脂鞘發(fā)育不全相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病或病況或者具有發(fā)展出所述疾病或病況的風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。所述方法包括施用治療有效量的索布替羅或其藥學(xué)可接受的鹽。

本發(fā)明的前述目的、特征和優(yōu)點(diǎn)以及其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下通過(guò)引用附圖的詳細(xì)描述中變得更加顯而易見(jiàn)。

附圖說(shuō)明

圖1：在溶血卵磷脂后索布替羅降低小鼠胼胝體中的脫髓鞘作用。頂圖，BlackGold染色劑對(duì)髓鞘纖維具有特異性，并且使用甲酚紫作為復(fù)染劑。小鼠接受在胼胝體中的2μlPBS或2％溶血卵磷脂的立體定位注射。白色箭頭標(biāo)出了注射針的路徑，并且黑色框標(biāo)出了病變部位。右邊示出了用框標(biāo)出的病變部位的放大的圖像。

底圖，用FluoroMyelin^TM、抗-PDGFR-a和DAPI染色30μm腦切片。通過(guò)飲水處理來(lái)誘導(dǎo)甲狀腺機(jī)能減退，并且甲狀腺機(jī)能減退的小鼠和對(duì)照小鼠都接受媒介物注射。通過(guò)從立體定位注射溶血卵磷脂前7天開始每天進(jìn)行腹腔(i.p.)注射來(lái)施用T3(0.4mg/kg)和索布替羅(1mg/kg)。在立體定位注射2％的溶血卵磷脂后的第8天，麻醉小鼠，收集并處理腦用于組織分析。

圖2：索布替羅降低患有EAE的小鼠的脫髓鞘作用。該散點(diǎn)圖展示了用索布替羅和媒介物治療11天后C57BL/6小鼠的腹外側(cè)白質(zhì)中損壞的平均百分率面積。EAE由MOG35-55肽在雌性小鼠中誘導(dǎo)。在免疫后的第17天，基于它們的EAE評(píng)分來(lái)隨機(jī)化小鼠，然后開始每天i.p.注射索布替羅(n＝8)或媒介物(n＝8)。在治療11天后，將小鼠麻醉，并將脊髓準(zhǔn)備用于組織評(píng)價(jià)。對(duì)于用媒介物治療的小鼠，腹外側(cè)脫髓鞘的平均百分率為17.25(SD+/-7.09)，并且對(duì)于索布替羅為9.11(SD+/-4.96)，(p<0.01)。

圖3A至3D：索布替羅防止脫髓鞘和軸突損失。分別從腰椎EAE腹側(cè)脊髓和胸椎EAE腹側(cè)脊髓得到典型的黑金II(BlackgoldII)圖像(圖3A至3B)和甲苯胺藍(lán)圖像(圖3B至3C)。用索布替羅(圖3A和3C)和媒介物(圖3B和3D)治療。在媒介物治療的小鼠中脫髓鞘是清楚可見(jiàn)的，但是在索布替羅治療的小鼠中情況不是如此。箭頭標(biāo)出不穩(wěn)定的髓鞘；三角標(biāo)號(hào)標(biāo)出退化中的軸索。比例尺線＝20微米。

具體實(shí)施方式

I.縮略語(yǔ)表

ADEM急性散播性腦脊髓炎

AIDP急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病

CIDP慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病

CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)