[發明專利]mAb 2抗-Met抗體

有效

• 申請號: 201480037237.5
• 申請日: 2014-03-28
• 公開（公告）號: CN105452297B
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: 黃淑嫻;大衛·雷恩
• 申請（專利權）人: 新加坡科技研究局
• 主分類號: C07K16/32
• 分類號: C07K16/32;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 武晨燕;遲姍

本文公開了特異性結合包含于c?Met的α?鏈中的表位的抗體、其變型、組合物和用途。

相關申請的交叉引用

本申請要求2013年8月23日提交的新加坡專利申請號201306428-2和2013年4月30日提交的新加坡專利申請號201303329-5的優先權的權益，這兩個新加坡專利申請的內容出于所有目的在此以引用方式整體并入。

技術領域

本發明屬于免疫學領域并且涉及特異性結合c-Met的抗體、其片段和其用途。

背景技術

c-Met是由通過二硫鍵連接到跨膜β-鏈的胞外α-鏈構成的190kD酪氨酸激酶受體。c-Met是作為170kD單一多肽合成的，其被蛋白水解切割而形成α-鏈和β-鏈。成熟的α-鏈是45kD并且構成了sema結構域的一部分。sema結構域是信號素(semaphorin)和神經叢素(plexin)共有的保守結構域。該結構域呈對于同型二聚化重要的七葉β-螺旋槳(seven-bladed beta-propeller)結構。在c-Met中，α-鏈和β-鏈均形成對于受體二聚化和配體結合必要且充分的sema結構域。

肝細胞生長因子(HGF)是唯一已知的c-Met配體。在HGF結合時，c-Met受體在細胞表面上二聚化，這導致激酶結構域中的酪氨酸殘基的自身磷酸化。自身磷酸化被認為誘導c-Met的構象變化，暴露了c-Met的羧基末端尾中的對接位點(docking site)。這導致c-Met對接位點中的酪氨酸殘基的轉磷酸化。對接位點可用于募集接頭分子和信號傳導分子，導致各種信號傳導途徑(包括AKT/PI3K、RAS/MAPK和STAT途徑)的激活。

c-Met信號傳導途徑的異常c-Met激活與各種人癌癥中的過度增殖、腫瘤細胞侵襲、腫瘤血管生成和不良預后相關聯。另外，c-Met信號傳導通過抑制凋亡并誘導對癌癥療法的抗性、由此阻礙腫瘤治療的作用來保護腫瘤細胞。c-Met作為癌癥預后標志物和其參與癌癥轉移和藥物抗性使c-Met成為非常有吸引力的藥物靶標。

各種機制已被用于抑制c-Met激活。小分子激酶抑制劑如PHA-665752、AM7和SU11274在抑制c-Met激活方面是極為成功的。然而，由于小分子抑制劑的脫靶效應(off-target effect)所致的毒性組織是主要擔憂。另外，SU11274被報道針對特定的c-Met突變是無效的。

U1snRNA/核酶的使用也被報道下調c-Met/HGF的表達水平。然而，該方法由于藥物遞送問題而對于癌癥治療是不可行的。為了有效，U1snRNA/核酶必須被有效地遞送到待表達的每個腫瘤細胞中。

已對使用HGF片段和c-Met片段(分別如NK4和誘餌(decoy)-Met)來競爭Met-HGF相互作用進行檢查。這些競爭性抑制劑顯示了體內異常移植模型中對c-Met激活的有效抑制；然而，它們的臨床效用仍有待確定。

許多抗體如赫賽汀(Herceptin)(臨床上被稱為曲妥珠單抗(Trastuzamab))已在臨床上獲得成功。赫賽汀是用于乳腺癌治療的靶向酪氨酸受體激酶HER2的嵌合抗體。

隨著治療性抗體的成功，已嘗試開發針對Met-HGF軸的治療性抗體。開發了旨在封阻Met-HGF相互作用的靶向HGF的中和抗體。只有當使用兩種或三種不同的抗-HGF抗體的組合時，c-Met與HGF的結合才被封阻。已開發出靶向HGF的β-鏈的五種完全人抗-HGF抗體。這些抗體在封阻U-87MG膠質母細胞瘤細胞中的Met-HGF相互作用方面是成功的。