[發明專利]包含非索非那定的膠囊制劑

無效

• 申請號: 201480037147.6
• 申請日: 2014-07-03
• 公開（公告）號: CN105358138A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 里基·S·謝莉
• 申請（專利權）人: R.P.謝勒技術有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/20;A61K31/445
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 瞿衛軍;王朋飛

技術領域

本發明通常涉及提供包含非索非那定的膠囊制劑。

相關技術的描述

非索非那定是用于治療過敏癥、花粉癥和蕁麻疹的病癥的市售OTC藥物中的藥用活性成分。迄今為止，不存在包含含有溶解的非索非那定的穩定的液體填充劑的膠囊制劑。

第6,387,400號美國專利公開了與軟明膠膠囊一起使用的藥物組合物。該專利教導了填充制劑可以利用酸性活性成分制備(第2欄第40-44行)。該藥物組合物允許使用較高濃度的活性成分，從而降低軟膠囊的總填充體積。該藥物組合物使用包含聚乙二醇和氫氧根離子源的溶劑體系，其中聚乙二醇的分子量為200-100,000道爾頓，且氫氧根離子源可以是氫氧化鉀(第2欄第45-54行)。

國際專利公開WO2012/159960公開了在溶劑體系中適合作為液體填充組合物的非索非那定制劑。該溶劑體系包含至少一種非離子親水表面活性劑和至少一種非離子疏水表面活性劑的混合物，所述非離子親水表面活性劑可以是聚乙二醇(例如，參見實施例4)。制劑的pH可以通過加入堿如氫氧化鉀(第11頁第1段)來調節以提供4-9的pH，更優選為5-6的pH。假定制劑適合作為軟明膠膠囊的填充組合物(第11頁最后1整段)。

第253721號印度專利公開了包含可以封裝在軟明膠膠囊中的非索非那定的液體口服制劑。該制劑包含按總液體重量的18-35％的總量的鹽酸非索非那定、35-85％的量的一種或多種增溶劑和7-18％的量的粘度賦予劑，所述粘度賦予劑選自聚乙烯吡咯烷酮如K-30。該專利教導了鹽酸非索非那定的懸浮液，并且確實公開了其中鹽酸非索非那定被溶解的軟膠囊填充劑。

第EP1965768B1號歐洲專利公開了非索非那定的懸浮制劑，其包括約0.03％-約4.80％的兩性離子二水合物形式的非索非那定和共溶劑，所述共溶劑可以是聚乙二醇-200、聚乙二醇-300或聚乙二醇-400(第[0068]段)。水性制劑的pH為約4.25-約9.43，其可以使用緩沖體系如琥珀酸/氫氧化鈉體系而獲得。然而，采用的聚乙二醇共溶劑的量似乎僅僅是微量的(第[0068]段)并且懸浮制劑不打算用于膠囊中(第[0083]段)。

非索非那定的口服給藥是高活性的。非索非那定的口服組合物的一個缺點是其難聞的和苦的味道和后味。另一個缺點是非索非那定的溶解性。因此，希望開發其中非索非那定溶解在填充劑中的液體填充膠囊。

發明概述

本發明涉及用作膠囊填充劑的組合物，其包含：(a)非索非那定氫鹵化物；(b)堿金屬氫氧化物，其中堿金屬氫氧化物與非索非那定的摩爾比大于1.5:1；和(c)溶劑。本發明涉及膠囊，其包含：(1)填充劑組合物，其包含(a)非索非那定氫鹵化物，(b)堿金屬氫氧化物，其中堿金屬氫氧化物與非索非那定的摩爾比大于1.5:1，和(c)溶劑；和(2)膠囊殼。

非索非那定是用于治療過敏癥、花粉癥和蕁麻疹的病癥的市售OTC藥物中的藥用活性成分。中性形式的非索非那定的化學結構為2-[4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]苯基]-2-甲基-丙酸。

非索非那定的結構包括叔胺基和羧基。這些基團上的電荷取決于分子的環境，包括pH。在低pH值下，胺基和羧基兩者均可以質子化。在高pH值下，胺基和羧基兩者均可以是未質子化的(unprotonated)。在中性pH值的一些情況下，非索非那定呈如上所示的中性形式。在中性pH值的其它情況下，非索非那定呈分子的兩性離子形式。非索非那定的定義也包括非索非那定的加合物，比如鹽、酸和水合物。非索非那定可以是一水合物、二水合物、三水合物或四水合物。非索非那定可以是氫鹵酸加合物如HF、HCl、HBr或HI。在一個實施方案中，氫鹵酸加合物是HCl。

除非特別指定特定的晶體形式，本發明的固態的非索非那定包括非索非那定的所有已知的多晶型物，包括形式Ⅰ到Ⅵ和Ⅷ到XV，A1、B1、C1、X和C。

用作膠囊填充劑的組合物也包含堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。

除了活性藥物成分非索非那定氫鹵化物和堿金屬氫氧化物外，用作膠囊填充劑的組合物也包含溶劑，如水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、多元醇、聚乙二醇和聚氧化乙烯。在本發明的一個實施方案中，溶劑是大量聚乙二醇和少量水的混合物。填充劑也可以任選地包含增溶劑，比如聚乙烯吡咯烷酮。

本發明的一個目的是提供包含含有非索非那定的液體填充劑的膠囊。這種膠囊優選地包含濃度足夠高的藥學上有效治療過敏癥、花粉癥或蕁麻疹的病癥的非索非那定。這種膠囊的液體填充劑優選在長保質期下足夠穩定。