[發(fā)明專(zhuān)利]用二氫吡嗪并-吡嗪治療癌癥

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480034562.6
• 申請(qǐng)日: 2014-04-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105473142A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 希瑟·雷蒙;克里斯汀·梅·海格
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 西格諾藥品有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4985
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4985;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

1.一種用于治療特征為MGMT蛋白表達(dá)和/或啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的方法，包括向患有特征為MGMT蛋白表達(dá)或啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者給予有效量的二氫吡嗪并-吡嗪化合物，其中所述二氫吡嗪并-吡嗪化合物為式(I)的化合物：

及其可藥用鹽、包合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、代謝物和同位素體，其中：

R¹為取代或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、或取代的或未取代的雜環(huán)基烷基；

R²為H、取代的或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷基烷基；

R³為H、或取代的或未取代的C_1-8烷基，

條件是，所述二氫吡嗪并-吡嗪化合物不是7-(4-羥基丙基)-1-(3-甲氧基芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。

2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤為其中PI3K/mTOR通路被活化的那些。

3.權(quán)利要求2的方法，其中，所述多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤為其中PI3K/mTOR通路由于ERBB2突變、PTEN突變或損失、NF1突變或損失、PIK3Ca突變、EGFR突變或過(guò)表達(dá)、Met擴(kuò)增、PDGFRa活化或擴(kuò)增、AKT擴(kuò)增、或其組合而被活化的那些。

4.權(quán)利要求1的方法，其中，向所述患者給予約0.5mg/天至約45mg/天的二氫吡嗪并-吡嗪化合物。

5.權(quán)利要求1的方法，其中，所述多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征在于MGMT蛋白表達(dá)。

6.權(quán)利要求1的方法，其中，所述多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征在于MGMT啟動(dòng)子低甲基化。

7.一種用于在患有特征為MGMT的表達(dá)和/或啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者中獲得完全反應(yīng)、部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的神經(jīng)腫瘤學(xué)反應(yīng)評(píng)價(jià)(RANO)工作組的方法，包括向所述患者給予有效量的二氫吡嗪并-吡嗪化合物，其中所述二氫吡嗪并-吡嗪化合物為式(I)的化合物：

及其可藥用鹽、包合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、代謝物和同位素體，其中：

R¹為取代或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、或取代的或未取代的雜環(huán)基烷基；

R²為H、取代的或未取代的C_1-8烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷基烷基；

R³為H或取代的或未取代的C_1-8烷基，

條件是，所述二氫吡嗪并-吡嗪化合物不是7-(4-羥基丙基)-1-(3-甲氧基芐基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。

8.權(quán)利要求7的方法，其中，所述多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤為其中PI3K/mTOR通路被活化的那些。

9.權(quán)利要求8的方法，其中，所述多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤為其中PI3K/mTOR通路由于ERBB2突變、PTEN突變或損失、NF1突變或損失、PIK3Ca突變、EGFR突變或過(guò)表達(dá)、Met擴(kuò)增、PDGFRa活化或擴(kuò)增、AKT擴(kuò)增、或其組合而被活化的那些。

10.權(quán)利要求7的方法，其中，所述多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征在于MGMT蛋白表達(dá)。

11.權(quán)利要求7的方法，其中，所述多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征在于MGMT啟動(dòng)子低甲基化。