[發明專利]作為β?分泌酶(BACE)抑制劑的4?氨基?6?苯基?5,6?二氫咪唑并[1,5?A]吡嗪?3(2H)?酮衍生物

有效

• 申請號: 201480033513.0
• 申請日: 2014-06-12
• 公開（公告）號: CN105452251B
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: D.奧伊里奇;H.J.M.吉森
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 趙勝寶,黃希貴

發明領域

本發明涉及作為β-分泌酶抑制劑的新穎的5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮衍生物，β-分泌酶也稱作β-位點淀粉樣蛋白裂解酶、BACE，特別是BACE1和/或BACE2(其中BACE1也稱作Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2，并且BACE2也稱作Asp1、膜天冬氨酸蛋白酶1或DRAP)。本發明還涉及包含此類化合物的藥物組合物，涉及用于制備此類化合物和組合物的方法，并且涉及此類化合物和組合物用于預防和治療其中涉及β-分泌酶的障礙的用途，這些障礙是如阿爾茨海默病(AD)、輕度認知損傷、衰老、癡呆、路易體癡呆、唐氏綜合征、與中風相關的癡呆、與帕金森氏病相關的癡呆、阿爾茨海默型癡呆、與β-淀粉樣蛋白相關的癡呆。除阿爾茨海默病、唐氏綜合征和相關疾病之外，BACE抑制可以在以下病癥的治療性和/或預防性治療中使用，這些病癥是如創傷性腦損傷(TBI)、顳葉癲癇(TLE)、缺氧、局部缺血、細胞應激、神經炎性障礙、大腦新陳代謝的破壞、年齡相關性黃斑變性、干燥綜合征、脊髓小腦性共濟失調1型、脊髓小腦性共濟失調7型、惠普爾氏病(Whippel’s disease)和威爾遜氏病(Wilson’s disease)、年齡相關性黃斑變性、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、動脈血栓形成、自身免疫/炎性疾病、心血管疾病如心肌梗塞和中風、皮肌炎、胃腸疾病、多形性成膠質細胞瘤、格雷夫斯病、亨廷頓氏病、包涵體肌炎(IBM)、炎癥反應、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病(Kostmann Disease)、紅斑狼瘡、巨噬細胞肌筋膜炎、幼年特發性關節炎、肉芽腫性關節炎、2型糖尿病和其他代謝障礙、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤以及類風濕性關節炎、高血壓、惡性黑色素瘤和多發性黑素瘤以及乳腺癌。

發明背景

阿爾茨海默病(AD)是一種神經退行性疾病并且是最常見的癡呆病因。超出正常衰老的早期記憶問題及認知功能的逐漸和漸進性減退是AD的特征。死后研究已經顯示該疾病的神經病理學標志包括主要由以下各項組成的細胞外淀粉樣蛋白斑：稱作Aβ肽的38至43個氨基酸的長肽以及具有作為特征組分的過度磷酸化TAU蛋白的細胞內神經原纖維纏結。

Aβ肽在促淀粉樣蛋白生成途徑中產生自淀粉樣前體蛋白(APP)。在此途徑中，Aβ肽是通過兩種蛋白酶(β-分泌酶和γ-分泌酶)的順序作用產生的。通過β-位點APP裂解酶1(BACE1)發揮β-分泌酶活性并且BACE1介導的APP裂解導致細胞外APP胞外結構域(sAPPβ)脫落。剩余的膜結合C-末端片段(C99)被γ-分泌酶進一步加工，該分泌酶催化跨膜區內的不尋常蛋白水解，從而導致APP胞內結構域(AICD)在胞液中的釋放以及Aβ肽在胞外環境中的胞吐。產生的大多數Aβ的長度是40個氨基酸殘基(Aβ40)。盡管42殘基形式(Aβ42)是一個次要種，但是它更容易凝集以產生原纖維并且最終產生淀粉樣蛋白斑。

居于病理學之后，人類遺傳學研究也強力表明Aβ在AD發病機制中發揮核心作用。目前，已經在APP和衰老蛋白(γ-分泌酶的活性亞基)的基因中發現了超過200個引起家族性AD(FAD)的常染色體顯性突變。這些突變總是導致增加的Aβ42比Aβ40比率或總Aβ的過度產生。值得注意的是，發現APP中的FAD突變靠近β-分泌酶和γ-分泌酶裂解位點并且使得APP成為供通過這些分泌酶而內切蛋白酶解用的更有效底物。在此尤其相關的是與β-分泌酶裂解位點相鄰的K670N；M671L(瑞典)雙突變和A673V突變，并且通過增加β-分泌酶加工和總Aβ產生而引起FAD。令人感興趣的是，已經鑒定出保護對抗AD的遺傳變體。最近顯示APP中的低頻度突變(A673T編碼取代)與減少的AD風險以及老年人降低的認知減退相關(瓊森(Jonsson)等人，2012，《自然》(Nature)488,96-99)。帶有A673T取代(將兩個C-末端氨基酸定位至β-分泌酶裂解位點)的APP被β-分泌酶裂解的效率較低，從而導致體外Aβ產生降低約40％。