[發(fā)明專利]調(diào)整釋放制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480031900.0
• 申請日: 2014-06-11
• 公開（公告）號: CN105263479A
• 公開（公告）日: 2016-01-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: B·蓋利;H·托馬;A·格蘭德瑞;D·斯皮克曼;K·布茨巴赫;K-P·莫爾;M·厄弗;J-M·格蘭茲曼;M·穆勒-齊格蒙第
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4439
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 沈端;楊昀

背景技術(shù)

藥物AFQ056是代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)的亞型選擇性、非競爭性拮抗劑。谷氨酸是神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)并因而參與多種生理和病理生理功能。過多谷氨酸能傳遞顯示在運(yùn)動障礙和精神病癥中起作用且谷氨酸受體拮抗劑的藥理學(xué)應(yīng)用在這些適應(yīng)癥中顯示功效。

AFQ056的系統(tǒng)化學(xué)名稱是(-)-(3aR,4S,7aR)-八氫-4-羥基-4-[(3-甲基苯基)乙炔基]-1H-吲哚-1羧酸甲酯，也稱為(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羥基-4m-甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-羧酸甲酯。AFQ056具有分子式C₁₉H₂₃NO₃和以下結(jié)構(gòu)式：

AFQ056藥物是白色到接近白色的粉末，其幾乎不溶于水，但溶于有機(jī)溶劑(分配系數(shù)是LogP＝4.7)。AFQ056是有3個不對稱碳原子的手性分子且熔點為約115℃。已鑒定一個單一多形體。

WO03/047581描述AFQ056制備和其作為藥物、特別是治療包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)中的應(yīng)用。帕金森病(PD)是影響約100-250病例/100,000個體的退行性運(yùn)動障礙。用多巴胺前體左旋多巴治療構(gòu)成了PD治療的支柱和金標(biāo)準(zhǔn)。與長期左旋多巴治療相關(guān)的一個主要問題是左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動并發(fā)癥如運(yùn)動障礙(LID)的發(fā)展。

AFQ056先前被配制成硬膠囊并作為口服混懸劑用粉末，都具有速釋(IR)性質(zhì)。帕金森病患者施用AFQ056的結(jié)果顯示左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙減少，且沒有誘導(dǎo)基本帕金森運(yùn)動癥狀的任何臨床或統(tǒng)計上顯著惡化。患者中觀察到的最常見不良事件是神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)器官類，包括頭暈、運(yùn)動障礙、惡心、疲勞和幻覺。結(jié)果還顯示相當(dāng)比例的患者在整個研究中未達(dá)到和維持靶劑量，這可能是由于例如頭暈的耐受性問題。用于這些研究的IR制劑需要每日兩次給藥。

調(diào)整釋放(ModifiedRelease)制劑的優(yōu)勢是藥物的血漿水平相較速釋制劑較長。調(diào)整釋放制劑包含的藥物通常多于速釋劑型中施用的單一劑量。如果制劑釋放藥物的速度快于預(yù)期控釋速度(通常稱為劑量傾卸)，則存在過量風(fēng)險，對患者有潛在嚴(yán)重后果。

藥物與酒精(乙醇)相互作用并引起藥代動力學(xué)模式變化，可能出現(xiàn)額外的安全性問題?？诜苿┩ǔＥc常見飲料如水、碳酸飲料等一起服用，或偶爾與酒精(乙醇)飲料一起服用。患者在攝入調(diào)整釋放制劑后數(shù)小時飲用酒精飲料時，也需要防止劑量傾卸。當(dāng)患者由于藥物固有副作用(如幻覺等)而想要濫用藥物時，也需要防止劑量傾卸。

US2003/0118641涉及使用離子交換樹脂的抗濫用緩釋阿片類制劑。WO2008/086804描述制備含聚乙二醇的藥物組合物，其降低酒精誘發(fā)性劑量傾卸風(fēng)險且降低藥物濫用風(fēng)險。US2008/0085305涉及基于親水膠的穩(wěn)健緩釋制劑，其用酒精服下時具有劑量傾卸抗性。Roberts等(Int.JournalofPharmaceutics2007,332,31-37頁)描述乙醇對含羥丙甲纖維素基質(zhì)和阿司匹林的口服劑型的影響。就發(fā)明者知識所及，沒有開發(fā)出考慮AFQ056性質(zhì)并同時消除共服用后酒精誘發(fā)性劑量傾卸風(fēng)險的調(diào)整釋放制劑。

因此，需要安全的調(diào)整釋放制劑，優(yōu)選每日一次劑量，具有與耐受性、功效和依從性相關(guān)的較低Cmax/AUC比，從而使更多患者能用臨床有效劑量的AFQ056治療。此外，需要防止藥物濫用的藥物制劑，特別是涉及酒精飲料的同時攝入。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供含AFQ056的藥物產(chǎn)品，其具有調(diào)整的藥物釋放性質(zhì)。在本發(fā)明的一個實施方式中，提供調(diào)整釋放制劑，所述調(diào)整釋放制劑包括游離堿形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羥基-4m-甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-羧酸甲酯和調(diào)整釋放劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受賦形劑，所述調(diào)整釋放劑優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(也稱為羥丙甲纖維素)。

在本發(fā)明的一個實施方式中，提供調(diào)整釋放制劑，所述調(diào)整釋放制劑包括游離堿形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羥基-4m-甲苯基乙炔基-八氫-吲哚-1-羧酸甲酯作為活性藥物成分，以及調(diào)整釋放劑，所述調(diào)整釋放劑優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，從而所述活性藥物成分在超過6小時或超過7小時的階段內(nèi)以受控方式從制劑中釋放，使得至少80％活性藥物成分在此階段結(jié)束時已釋放。