[發(fā)明專利]抗PD-L1抗體與MEK抑制劑和/或BRAF抑制劑的組合

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480031803.1
• 申請日: 2014-06-02
• 公開（公告）號: CN105658206A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·胡斯
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K39/395;A61K31/506;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 沈端;楊昀

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療哺乳動物癌癥的方法和用于這類治療的組合。特別地，所述 方法涉及新穎組合，所述組合包括MEK抑制劑，合適地是N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2- 氟-4-碘-苯基氨基)6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物，和/或B-Raf抑制劑，合適地是 N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯 磺酰胺或其藥學(xué)上可接受鹽，和抗PD-L1抗體；含有該組合的藥物組合物，和使 用這類組合及組合物治療病癥如癌癥的方法，所述病癥中抑制MEK和/或B-Raf 和/或PD-L1與結(jié)合其的分子如PD-1相互作用是有益的。

背景技術(shù)

有效治療包括癌癥在內(nèi)的過度增殖疾病一直是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的目標。一般地， 癌癥是由于控制細胞分裂、分化和凋亡細胞死亡的正常過程的失調(diào)導(dǎo)致，表征為惡 性細胞增殖，所述惡性細胞具有無限生長、局部擴增和全身轉(zhuǎn)移的可能。正常過程 失調(diào)包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常和對不同于正常細胞中所見的因子的反應(yīng)。

一個重要的較大酶家族是蛋白激酶家族。目前有約500種不同的已知蛋白激 酶。通過轉(zhuǎn)移ATP-Mg²⁺復(fù)合物的γ-磷酸到氨基酸側(cè)鏈，蛋白激酶用于催化多種蛋 白中所述氨基酸側(cè)鏈的磷酸化。這些酶通過蛋白中絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基中 羥基的可逆磷酸化來控制大部分的細胞內(nèi)信號傳遞過程，從而控制細胞功能、生長、 分化和破壞(凋亡)。研究顯示蛋白激酶是許多細胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，包括信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細胞運動和細胞分裂。數(shù)種癌基因還顯示編碼蛋白激酶，表明激 酶在腫瘤發(fā)生中起作用。這些過程受到高度調(diào)節(jié)，通常由復(fù)雜的交錯通路調(diào)節(jié)，其 中各激酶自身被一種或多種激酶調(diào)節(jié)。因此，異常或不合適的蛋白激酶活性可促成 與這種異常激酶活性相關(guān)的疾病狀態(tài)上升，包括良性和惡性增殖疾病以及免疫和神 經(jīng)系統(tǒng)不當激活導(dǎo)致的疾病。由于其生理相關(guān)性、多樣性和普遍性，蛋白激酶已成 為生化和醫(yī)學(xué)研究中一類最重要并被廣泛研究的酶家族。

酶的蛋白激酶家族根據(jù)其磷酸化的氨基酸殘基通常分成2個主要亞家族：蛋 白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)包括環(huán) AMP-和環(huán)GMP-依賴性蛋白激酶、鈣和磷脂依賴性蛋白激酶、鈣-和鈣調(diào)蛋白-依賴 性蛋白激酶、酪蛋白激酶、細胞分裂周期蛋白激酶等。這些激酶通常是胞質(zhì)的或可 能通過錨定蛋白與細胞顆粒部分相關(guān)。異常的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性參與或 疑似參與一些病癥，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、敗血性休克、骨質(zhì)流失、許多癌 癥和其它增殖性疾病。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶及其作為一部分的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 是藥物設(shè)計的重要靶標。酪氨酸激酶使酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸激酶在細胞調(diào)節(jié) 中發(fā)揮同樣重要的作用。這些激酶包括諸如生長因子和激素等分子的數(shù)個受體，包 括表皮生長因子受體、胰島素受體、血小板衍生生長因子受體等。研究表明許多酪 氨酸激酶是跨膜蛋白，其受體結(jié)構(gòu)域位于細胞外側(cè)而其激酶結(jié)構(gòu)域位于內(nèi)側(cè)。為了 鑒定酪氨酸激酶的調(diào)節(jié)劑，許多工作也在進行中。

受體酪氨酸激酶(RTK)催化多種控制細胞生長、增殖和分化的蛋白中某些酪氨 酰氨基酸殘基的磷酸化，這些蛋白包括其本身。

數(shù)個RTK的下游有數(shù)個信號通路，其中有Ras-Raf-MEK-ERK激酶通路。據(jù) 了解，目前RasGTP酶蛋白響應(yīng)生長因子、激素、細胞因子等的激活會刺激Raf 激酶的磷酸化和活化。隨后，這些激酶使胞內(nèi)蛋白激酶MEK1和MEK2磷酸化并 活化，這進而使其它蛋白激酶ERK1和2磷酸化并活化。此信號通路也稱為絲裂原 活化蛋白激酶(MAPK)通路或胞質(zhì)級聯(lián)，這一通路調(diào)節(jié)細胞對生長信號的反應(yīng)。其 最終功能是將細胞膜上的受體活性與控制細胞增殖、分化和存活的胞質(zhì)或核靶標的 修飾連接。