[發(fā)明專利]具有二芐胺結(jié)構(gòu)的嘧啶化合物的新形態(tài)

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480030617.6
• 申請日: 2014-05-30
• 公開（公告）號: CN105246877A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 山崎浩市;松田健之介;日下部太一;扇谷忠明;澀谷公幸
• 申請（專利權(quán)）人: 興和株式會社
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;A61K31/505;A61P3/06
• 代理公司: 北京尚誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳;謝弘

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及對脂質(zhì)代謝異常等的疾病的預(yù)防和/或治療有用的具有二芐胺結(jié)構(gòu)的嘧啶化合物的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸的新形態(tài)。

背景技術(shù)

下述式(1)所示的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸(以下，在本說明書中，有時記作嘧啶化合物(1)。)已知具有膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP：Cholesterylestertransferprotein)抑制作用、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9：Proproteinconvertasesubtilisin/kexin9)蛋白量降低作用等，對脂質(zhì)代謝異常等疾病的預(yù)防、治療有用(專利文獻(xiàn)1、2、3)。

關(guān)于嘧啶化合物(1)，目前為止，專利文獻(xiàn)1在實(shí)施例45中公開了作為淡黃色油狀物得到其消旋體的內(nèi)容，此外，在專利文獻(xiàn)2的實(shí)施例1和專利文獻(xiàn)3的制造例2中公開了作為白色非晶體得到的內(nèi)容。

然而，對于嘧啶化合物(1)的結(jié)晶目前為止沒有報(bào)道。

通常，如果對于能夠作為醫(yī)藥品的有效成分利用的低分子化合物確立結(jié)晶方法，則能夠利用再結(jié)晶使純度提高，因此能夠提供高純度的醫(yī)藥品。另外，與非晶質(zhì)或非結(jié)晶性固體等結(jié)晶性差的形態(tài)相比較，結(jié)晶在均質(zhì)性上優(yōu)異，溶解性等中也不易產(chǎn)生偏差，因此能夠提供均質(zhì)的醫(yī)藥品。此外，由于結(jié)晶通常為固體，操作容易，因此在醫(yī)藥品制劑的制造時有利。

由于如上所述的優(yōu)點(diǎn)，一般希望將能夠作為醫(yī)藥品的有效成分利用的低分子化合物制成結(jié)晶的形態(tài)。然而，化合物的結(jié)晶形成的預(yù)測性極低，實(shí)際情況是不實(shí)際上試著研究是否可以形成結(jié)晶、結(jié)晶形成的條件等就對此完全不清楚。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：國際公開第2008/129951號

專利文獻(xiàn)2：國際公開第2011/152508號

專利文獻(xiàn)3：國際公開第2012/046681號

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的課題在于提供對脂質(zhì)代謝異常等的疾病的預(yù)防和/或治療有用的嘧啶化合物(1)的新形態(tài)。

用于解決課題的方法

為了解決上述課題，本發(fā)明的發(fā)明人首先潛心研究了嘧啶化合物(1)的游離體的結(jié)晶化。然而，難以將嘧啶化合物(1)以游離體的狀態(tài)結(jié)晶化，在各種條件下進(jìn)行研究也無法得到結(jié)晶。

因此，本發(fā)明的發(fā)明人在將嘧啶化合物(1)制成各種鹽的基礎(chǔ)上進(jìn)一步潛心研究了結(jié)晶化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在嘧啶化合物(1)的硫酸鹽或精氨酸鹽等、以及作為鹵化氫酸鹽的一種的氫溴酸鹽時，無法結(jié)晶化，相對于此，將嘧啶化合物(1)制成同樣為鹵化氫酸鹽的一種的鹽酸鹽時，特別地可以得到熱穩(wěn)定性優(yōu)異的結(jié)晶，如果使用該結(jié)晶，能夠提供穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明例如涉及以下的發(fā)明。

[1](S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸的鹽酸鹽。

[2]如[1]所述的鹽酸鹽，其為1鹽酸鹽。

[3](S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸鹽酸鹽的結(jié)晶。

[4]如[3]所述的結(jié)晶，其為1鹽酸鹽。

[5]如[3]或[4]所述的結(jié)晶，其中，由銅Kα線的照射得到的粉末X射線衍射圖譜在選自14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近中的1個以上的衍射角(2θ)具有峰。

[6]如[3]或[4]所述的結(jié)晶，其中，由銅Kα線的照射得到的粉末X射線衍射圖譜在20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。