[發明專利]使用S-[4-(3-氟-3-甲基丁酰氧基)丁-2-炔基]6α，9α-二氟-17α-(呋喃-2-基)羰氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯治療炎性疾病的方法

在審

• 申請號: 201480030607.2
• 申請日: 2014-05-28
• 公開（公告）號: CN105431445A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: J·R·帕特爾;G·C·帕特爾;G·S·謝思;S·N·曼德漢;C·T·拉奧;R·森納提
• 申請（專利權）人: 太陽醫藥高級研究有限公司
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00;A61K31/58;A61P29/00;A61P11/02
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;董志勇

相關申請

本申請要求了2013年5月28日提交的印度專利申請號1881/MUM/2013的權益，其在此通過引用并入。

發明領域

本發明涉及雄甾烷系列的新型抗炎化合物S-[4-(3-氟-3-甲基丁酰氧基)丁-2-炔基]6α，9α-二氟-17α-(呋喃-2-基)羰氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯，和治療炎性疾病的方法。

發明背景

具有抗炎性質的皮質類固醇(或糖皮質素)廣泛地用于治療皮膚、氣道、眼睛、胃腸道、關節、CNS等的炎性疾病或障礙和一些自身免疫障礙。規定用糖皮質素治療的一些炎性皮膚障礙是濕疹、牛皮癬、變應性皮炎、瘙癢、超敏反應等。使用糖皮質素的氣道的炎性或過敏性疾病包括鼻、喉或肺的障礙，比如鼻炎(包括花粉癥)、鼻息肉、哮喘(包括變應原誘導的哮喘反應)、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺病、纖維變性等。糖皮質素施用也用于炎性腸障礙比如潰瘍性結腸炎和克羅恩病；和炎性關節障礙比如風濕性關節炎，其為自身免疫疾病。然而，一般而言，除了期望的藥理學效果，施用皮質類固醇可能在遠離目標組織的部位處引起一些不期望的或不良的副作用，即所謂的全身效應。這種皮質類固醇的長期使用受到出現嚴重的不期望的全身效應的限制，所述嚴重的不期望的全身效應包括下丘腦-腦垂體-腎上腺(HPA)軸抑制、普遍的免疫抑制、延遲的傷口愈合、增加的骨轉換、受損的生長(impairedgrowth)、肌無力或萎縮、消化性潰瘍、皮膚變薄、糖尿病、肥胖、高血壓、水分保持、孕酮和雌激素相關的障礙。因此，期望具有如此糖皮質素：當用于慢性治療時，其在治療量下在目標組織處具有有效的抗炎活性，同時具有最小的全身活性或優選地不具有全身活性。

發明內容

本發明涉及式I的新型糖皮質素化合物S-[4-(3-氟-3-甲基丁酰氧基)丁-2-炔基]6α，9α-二氟-17α-(呋喃-2-基)羰氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯。

式I的化合物與現有技術公開的化合物相比在炎癥體內模型中展示了優異的安全指數。

附圖說明

圖-1：式I的化合物鼻制劑(nasalformulation)對卵清蛋白致敏的和攻擊的豚鼠中卵清蛋白誘導的血管通透性的影響。

圖-2：卵清蛋白誘導的豚鼠中鼻內壓的改變。

圖-3：對豚鼠中卵清蛋白誘導的結膜血管通透性的影響。

圖-4：眼科類固醇對兔子中IOP的影響。

定義

“安全指數”指表示其效力對其安全性的量度。如本文所提及的，它表示表明其有效性相對于其安全性的任何量度。例如，可以根據導致不期望效果的劑量與導致期望效果的劑量的比測量安全指數。通常地，通過測定期望效果和不期望效果的ED₅₀值并計算不期望效果的ED₅₀與期望效果的ED₅₀的比測量安全指數。例如，在肺水腫模型中，安全指數可以被測量為胸腺退化的ED₅₀/肺水腫的ED₅₀的比。安全指數也可以表示為在具體劑量下的期望效果百分比與不期望效果百分比的比，例如在本文示例的小棉球肉芽腫試驗中，使用在具體劑量下肉芽腫的抑制百分比與胸腺重量增加的百分比的比。

“治療”疾病指采取步驟以獲得有益的或期望的結果，包括臨床結果。為了本發明的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限于減輕或改善一種或多種癥狀、延遲或減緩疾病進展、穩定疾病狀態以及下面描述的其它有益的結果。

術語“施用”指全身和/或局部施用。

術語“全身施用”指不定域(非局部，non-localized)施用使得施用的物質可影響遍及身體的數個器官或組織，或者使得施用的物質在到達目標部位時遍及身體橫穿數個器官或組織。

本文中使用的術語“口服施用”指經口通過咽下，或者經包含食道在內的腸胃系統的一些其它部分施用化合物。例如，用于口服施用的適合藥物組合物可以包括片劑(包括壓縮的、包衣的或未包衣的)、彈丸劑、丸劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑等。