[發明專利]炎癥性病癥的治療

在審

• 申請號: 201480030407.7
• 申請日: 2014-04-09
• 公開（公告）號: CN105431172A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 艾倫·萊斯利·羅瑟爾;杰里米·吉爾伯特·溫特爾;羅伯特·亞瑟·斯科芬
• 申請（專利權）人: 克雷瑟特分子學探索有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/4375;A61K31/47;A61K31/4709;A61K31/473;A61K31/4741;A61K31/5025;A61K31/519;A61P29/00;A61P11/06;A61P11/00;A61P19/02;A61P1
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

發明領域

本發明涉及萘啶酸和類似物用于治療炎癥性病癥的用途。

發明背景

免疫引發的炎癥性事件是許多慢性炎癥性疾病的重要原因，其中長時間的炎癥可引起組織破壞，并可導致被感染的器官大幅損傷并最終衰竭。在很多情況下，這些疾病的確切病因是未知的。這些疾病包括自身免疫疾病，其中，盡管不了解該疾病的確切致病特征，但是已知炎癥性和組織破壞性方面是由對自身組織的不當的免疫應答引起的。涉及多個器官的病況包括例如系統性紅斑狼瘡(SLE)和硬皮病。其他類型的自身免疫疾病可涉及特定的組織或器官，例如肌肉骨骼組織(例如，風濕性關節炎、強直性脊柱炎)、胃腸道(例如，克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、中樞神經系統(例如，阿爾茨海默病、多發性硬化、運動神經元疾病、帕金森氏病和慢性疲勞綜合癥)、胰腺β細胞(例如，胰島素依賴型糖尿病)、腎上腺(例如，愛迪生氏病)、腎臟(例如，古德帕斯徹氏綜合癥、IgA腎病、間質性腎炎)、外分泌腺(例如，干燥綜合癥和自身免疫性胰腺炎)、皮膚(例如，銀屑病和特應性皮炎)和肺(例如哮喘)。

此外，存在某種程度上確定了病因的慢性炎癥性疾病。這些疾病也可表現出大幅的組織/器官破壞并包括以下病況：例如骨關節炎、牙周病、糖尿病性腎病、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宮內膜異位、慢性肝炎和慢性肺結核。這些病況在發達國家和發展中國家中都是疾病的主要原因，并且在很多情況下通過目前的治療方法不能有好地治療。例如，皮膚結構的炎癥(皮炎)是常見的一組病況，其包括酒糟鼻、尋常性痤瘡、變應性接觸性皮炎、血管性水腫、特應性皮炎、大皰性類天皰瘡、皮膚藥物反應、多形性紅斑、紅斑狼瘡、光照性皮炎、銀屑病、銀屑病關節炎、硬皮病和蕁麻疹。諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特發性肺纖維化(IPF)的呼吸道疾病以及諸如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎的胃腸道的炎癥性疾病，也代表著人類疾病的重要原因。使用多種治療方法來治療這些疾病，其中的很多方法具有非常嚴重的副作用。

目前對炎癥性引發的病況的治療(若存在)包括中和抗體、細胞毒性、皮質類固醇、免疫抑制劑、抗組胺藥和抗毒蕈堿藥。這些治療經常與不便的施用途徑和嚴重的副作用有關，而導致依從性的問題。

亟需新型的有效且安全的治療方法。

膜聯蛋白-A1(脂皮質素-1)是36kDa蛋白質，其于20世紀70年代末被首次描述。膜聯蛋白-A1在許多細胞類型中均有發現，并且已知其在調節外源性和內源性糖皮質激素的抗炎活性中起關鍵的作用。膜聯蛋白-A1增強了類固醇的抗炎活性，并且在敲除膜聯蛋白-A1的小鼠中類固醇對動物炎癥模型是無效的，而膜聯蛋白-A1自身對動物炎癥模型是有效的(PerrettiM.和DalliJ.BritishJournalofPharmacology(2009)158,p936-946)。

非活性的膜聯蛋白-A1通過糖皮質激素受體刺激的細胞核作用而在細胞內釋放。所述膜聯蛋白-A1被轉位至細胞膜，在該處被蛋白激酶C磷酸化并作為抗炎蛋白釋放。磷酸酶PP2A負責通過直接去磷酸化和使蛋白激酶C失活而使膜聯蛋白-A1的抗炎活性失活(YazidS.等人PharmacologicalReports(2010)62,p511-517)。假定PP2A的抑制劑會提供強效的抗炎藥物。

發明概述

本發明涉及萘啶酸和萘啶酸類似物在炎癥性疾病的治療中的用途。

意外地發現萘啶酸(I)和一些萘啶酸的類似物對治療炎癥性病況有效。

已發現了萘啶酸和一些類似物是磷酸酶PP2A的強效抑制劑，由此增強內源性膜聯蛋白-A1的抗炎活性。由于萘啶酸通過腎途徑快速排泄，并由此具有差的全身性藥代動力學，因此是治療泌尿系統感染最常用的抗生素。該試劑通常需要每日四次的通過口服途徑施用的治療來達到抗菌活性。

現已發現使用萘啶酸或萘啶酸類似物或其藥物可接受的鹽對治療例如但不限于上文描述的那些炎癥性疾病是有效的。

因此，根據本發明，萘啶酸和萘啶酸的類似物可用于炎癥性疾病的治療。

附圖描述

圖1示出了萘啶酸對人肥大細胞中凈組胺釋放％的抑制。

圖2示出了萘啶酸對人肥大細胞中前列腺素D2釋放的抑制。

圖3示出了從人肥大細胞中膜聯蛋白-A1的釋放應答于增大的萘啶酸濃度。