[發(fā)明專利]用于牙組織再生的組合物和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480028994.6
• 申請(qǐng)日: 2014-03-21
• 公開（公告）號(hào): CN105228557A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·J·毛;Y·鄭;G·孫;S·王
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 紐約市哥倫比亞大學(xué)理事會(huì)
• 主分類號(hào): A61F2/28
• 分類號(hào): A61F2/28
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 王健

相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本申請(qǐng)要求2013年6月5日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/831,595及2013年3月21日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/804,138的權(quán)益，每個(gè)申請(qǐng)全文引入本文作參考。

關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或開發(fā)的聲明

本發(fā)明是在政府資助下完成的，所述資助為由NationalInstitutesofHealth/NationalInstituteofDentalandCraniofacialResearch頒發(fā)的基金5RC2DE020767，及由TheNationalInstitutesofHealth頒發(fā)的基金R01DE15391。政府在本發(fā)明中具有一定權(quán)利。

引入作參考的材料

作為本發(fā)明的一部分的序列表包括計(jì)算機(jī)可讀形式，其含有本發(fā)明的核苷酸和/或氨基酸序列。序列表的主題全文引入本文作參考。

發(fā)明背景

牙齒是生物學(xué)可存活的，這主要是由于牙髓。目前，患病的、缺失的或創(chuàng)傷的牙髓是通過用惰性合成材料覆蓋或置換。最常用的充填材料是杜仲膠，這是橡膠基質(zhì)的熱塑性聚合物。在除去已經(jīng)患病、缺失或創(chuàng)傷的天然牙髓后，將杜仲膠熔化并注入以充填根管。盡管牙髓或根管處理已經(jīng)是當(dāng)代牙科醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，但是仍具有對(duì)于患者的生活質(zhì)量有不利影響的一些缺點(diǎn)(Salvietal.2007)。首先，經(jīng)根管治療的牙趨于易碎，且容易斷裂。其次，在根管治療后通常發(fā)生牙齒變色。其經(jīng)過根管治療而發(fā)生牙齒變色的患者通常需要額外的高價(jià)牙齒美容程序。第三，脫落的牙齒(乳牙)的患病的、缺失的或感染的牙髓通常缺乏治療選擇，且通常不適于根管治療。牙髓壞死在85-96％的撕脫牙及70-100％侵入牙(intrudedteeth)中發(fā)生。未處理的或不良處理的牙感染可以導(dǎo)致全身性感染(Shay2002；Brennanetal.2007)。

理想地，一種改良的用于患病、缺失或創(chuàng)傷牙髓的治療方式使得生物學(xué)活組織得以恢復(fù)。組織工程技術(shù)已經(jīng)用于開發(fā)恢復(fù)顱面組織和骨的方法和組合物。見例如AlhadlaqandMao,2003；EdwardsandMason,2006；Fongetal.,2005；GoldbergandSmith,2004；HongandMao,2004；Lovschalletal.,2001；Maoetal.,2006；Mathieuetal.,2006；Murrayetal.,2002；Murrayetal.,2007；NakashimaandAlamine,2005；NakashimaandReddi,2003；StosichandMao,2007；Youngetal.,2002；美國專利No.5,885,829；及美國專利申請(qǐng)公開20050079470。大多數(shù)技術(shù)包括使用支架材料，其包含哺乳動(dòng)物細(xì)胞如牙髓干細(xì)胞或者間充質(zhì)干細(xì)胞，和/或生物活性成分如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)。將細(xì)胞接種于支架材料上的技術(shù)具有難以制備和貯存的缺點(diǎn)，因?yàn)榛罴?xì)胞必須在支架上接種、培養(yǎng)和維持。此外，用于組織再生中的細(xì)胞的來源和產(chǎn)量不足。

將祖細(xì)胞誘導(dǎo)成成牙本質(zhì)細(xì)胞(Od)的關(guān)鍵因素尚未知。

發(fā)明概述

在本發(fā)明的各個(gè)方面中，提供了用于再生牙組織的組合物和方法。

本發(fā)明一方面提供了用于再生牙組織的組合物。在一些實(shí)施方案中，組合物包含基質(zhì)或支架(例如包含水凝膠的基質(zhì)或支架)和治療有效量的Wnt3a多肽和骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含治療有效量的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)或者神經(jīng)生長因子(NGF)。在一些實(shí)施方案中，組合物不包含活細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)或支架包含Wnt3a和BMP-7，及任選存在的VEGF、bFGF或NGF。所述組合物的其它特征在下文使用方法中論述。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解這種特征可同樣用于組合物自身。

本發(fā)明另一方面提供了用于再生牙組織的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括提供上述組合物，及將組合物插入哺乳動(dòng)物牙齒的天然或人工的洞或腔室中。在一些實(shí)施方案中，所述組合物促進(jìn)祖細(xì)胞的成牙本質(zhì)細(xì)胞分化，促進(jìn)祖細(xì)胞遷移至牙組織中，促進(jìn)血管發(fā)生性、牙發(fā)生性、纖維發(fā)生性或者神經(jīng)發(fā)生性發(fā)育，以再生牙組織。在一些實(shí)施方案中，所述組合物再生血管化牙髓組織或者再生新牙本質(zhì)(neodentin)。