[發明專利]硬脂酸鹽在可吸入制劑中的用途

在審

• 申請號: 201480028633.1
• 申請日: 2014-03-28
• 公開（公告）號: CN105228599A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: M.格林
• 申請（專利權）人: 維克多瑞有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

本文公開了一種方法，其用于制備用于吸入的作為干粉給藥的制劑，其適合將活性成分有效遞送至患者下呼吸道。特別是，本文公開了用于制備適合吸入的藥物組合物的方法，該制劑具有改善的填充和處理性質。

背景技術

活性藥物成分的有效分散在呼吸道醫學領域是最重要的。在該領域，通常需要使用的治療顆粒尺寸(即幾何直徑)范圍為1至10μm或空氣動力學直徑為1–5μm，以被遞送至下呼吸道。大于這些尺寸的顆粒易于在上氣道區域碰撞且被黏液纖毛傳輸系統(escalator)去除。

因此，肺部藥物遞送必須克服使用細顆粒工作的技術挑戰，同時能在人體解剖學的約束下操作。

為促進粘附性粉末的遞送，本領域已提供了大量解決方案。

吸入器裝置

首先，已開發了吸入設備以輔助將粘附性微粒化的藥物遞送至患者肺部。當患者開動DPI裝置，其產生了空氣流，患者的吸氣動作產生的空氣流使粉末上升離開吸入器(“流化(Fluidisation)”)且尤其使得藥物從載體分離(“解聚”)。

干粉吸入器可分為兩種基本類型:

i)單劑量吸入器，用于從預先計量的劑量工具(means)(如膠囊或單一泡罩片)給藥預先細分的單劑量的活性化合物；

ii)多劑量干粉吸入器(MDPI)，具有預先細分的單劑量或者預先裝有大量活性成分，其中藥物儲存在儲存器或泡罩包/帶中)；各劑量在裝配之前由在吸入器內或填充管線內的計量單元來產生。

根據所需的吸氣流速(l/min)(該吸氣流速本身嚴格取決于它們的設計和機械特征)，DPI還分成：

i)低阻力裝置(>90l/min)；

ii)中等阻力裝置(約60l/min)；

iii)高阻力裝置(約30l/min)。

根據歐洲藥典(EurPh)，報告的流速是指4KPa(千帕斯卡)的壓降。

對于從預定劑量的單元例如膠囊或泡罩包釋放藥物的粉末吸入器，同樣的限制適用于這些單位劑量的填充設備的低摩擦操作。該低摩擦操作在使用自由流動粉末(例如通過使用大載體顆粒)時被極大改善。

大載體顆粒

已采用多種方法來處理DPI微粒的相互作用。改善大多數DPI制劑的有效性的另一方法使用載體顆粒作為一個手段來克服粉末處理問題。大多數方法聚焦于載體的物理性質，特別是改變載體的形狀、尺寸或糙度。其它方法聚焦于通過噴霧干燥或超臨界流體沉淀產生均勻的可吸入藥物顆粒。

乳糖是最常使用的載體且可構成DPI制劑的大于99重量％。乳糖載體顆粒通常用作流動助劑且它們輔助將活性劑的劑量攜帶至肺。乳糖的化學和物理性質在DPI制劑中起重要作用。具體乳糖級別的選擇是基于吸入器裝置(device)、填充方法和所需的API釋放特性。關鍵地，DPI制劑需要是均勻的，然而這并非是需要考慮的唯一參數。載體和藥物顆粒之間的粘附不應太強，因為在吸入時藥物將不能從乳糖顆粒釋放。同樣，其也不應太弱，使得載體在常規粉末處理時從載體分離。而且，藥物應總是以相同方式從載體釋放。制劑的一個重要參數為乳糖粒度。

用于吸入治療制劑的載體顆粒或賦形劑，如乳糖，也包括顯著較大直徑的顆粒(例如50至300μm)，其通常不會以與活性成分相同的程度滲透至呼吸道。

描述具有多種組分(即藥物和載體)的制劑的最通常的方法為使用激光衍射分析。機器(如MalvernMastersizser)報告作為截面的結果，即基于體積分布的D₁₀、D₅₀和D₉₀值。中值D₅₀定義為其中按體積計顆粒群的一半位于該值之下的直徑(微米)。類似的，D₉₀為其中按體積計90％的顆粒分布位于所述D₉₀值之下的值，且D₁₀為這樣的值，在該值之下存在10％的顆粒群(按體積計)。

在多種情況下，乳糖的粒度和分布還將顯著影響藥物和生物學特性，例如生物利用度。例如，已知的是晶型中的粗乳糖具有良好的流速和良好的物理穩定性，而細乳糖粉末，例如通過常規精磨或碾磨產生的那些，通常缺少良好的流動性。通過常規噴霧干燥制備的乳糖或者缺乏所需的流動性，或者含有太多的大尺寸乳糖晶體。

公知的是與制備藥物級乳糖的傳統方法有關的一個具體缺點涉及粒度、形態和分布中的不希望的變化。由于在遞送的藥物活性成分的微細顆粒質量(“FPM”)中通常產生過度和不希望的變化，這種生產方法特別成問題。