[發明專利]抑制白內障和老花眼的方法

有效

• 申請號: 201480026327.4
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN105209033B
• 公開（公告）日: 2018-09-18
• 發明（設計）人: 穆魯加潘·穆圖庫馬爾;本杰明·莫爾
• 申請（專利權）人: 馬薩諸塞大學
• 主分類號: A61K31/195
• 分類號: A61K31/195;A61K31/22;A61K31/765;A61P27/10;A61P27/12;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;宮傳芝

在本文中描述的是通過給予γ?晶狀體蛋白電荷掩蔽劑抑制或扭轉眼睛白內障形成或老花眼的進程的方法。老花眼和白內障由稱為晶狀體蛋白的可溶的晶狀體蛋白質的聚集導致。

技術領域

本公開涉及抑制或扭轉眼睛晶狀體與年齡相關(age related)變化進程的方法。

背景技術

眼睛的晶狀體是直接懸浮于虹膜后的透明結構，其導致光線聚焦于視網膜。晶狀體含有可溶的和不溶的蛋白質；它們一起構成晶狀體35％的濕重。在年輕的健康晶狀體中，可溶的蛋白質，一般被認為是晶狀體蛋白(crystallins)，構成90％的晶狀體蛋白質。在老化過程期間，晶狀體蛋白形成不溶性聚集體(aggregate)，其至少部分說明晶狀體核(lensnucleus)降低的可變形能力(deformability)，其表征老花眼、眼睛改變聚焦以看到近處物體的能力損失。在老花眼中晶狀體蛋白不溶性聚集體的形成被認為是與年齡相關的白內障形成的早期。

白內障由眼睛的晶狀體中的模糊(cloudiness)或渾濁(opacification)定義。隨著個人年齡增長，由于存在于晶狀體中的晶狀體蛋白被轉換成聚集體，白內障形成，導致增加的晶狀體的不透明性(opacity)。具體地，隨著年齡增長，在人類的晶狀體核中，可溶的伴護蛋白(α-晶狀體蛋白)的濃度遞降，因為它變得合并至高分子量聚集體和不溶蛋白質中。聚集體的存在危及晶狀體的健康和功能并且未經治療的白內障可以導致大量的視力喪失乃至失明。目前，白內障最常見的治療是外科手術。

晶狀體蛋白是在脊椎動物眼睛的晶狀體纖維細胞中最高度表達的結構蛋白。晶狀體蛋白被分成兩個亞科：α-晶狀體蛋白(αA和αB)，其是小熱休克蛋白超家族的成員，也起結構蛋白和分子伴侶的作用；β和γ-晶狀體蛋白的進化相關的超家族，其主要起晶狀體的結構蛋白的作用，并促成晶狀體結構的透明度和屈光性能。它們除了在白內障發展中起作用之外，αA-晶狀體蛋白和αB-晶狀體蛋白已經與神經退變性疾病相牽連，像亞歷山大病、克-雅氏病、阿爾茨海默病和帕金森氏病。

美國專利申請2008/0227700描述了使用具有伴侶活性的肽的解聚集蛋白質作為醫學治療。具體地，αB肽用于解聚集通過光散射測量的β-晶狀體蛋白的pH-誘導的聚集體。連續供給α晶狀體蛋白至晶狀體的供應是挑戰。所需要的是適合于解聚集晶狀體蛋白的可選擇的方法用于抑制和/或扭轉白內障和老花眼。

發明內容

在一個方面中，一種抑制或扭轉眼睛中白內障形成或老花眼進程(progression)的方法，包括使眼睛接觸有效抑制白內障或老花眼的量的眼用組合物，該組合物包含至少一種γ-晶狀體蛋白電荷(charge)掩蔽劑，其中，該電荷掩蔽劑不是多肽。

在另一個方面中，眼用組合物包含含有共價連接至分子剛毛(分子須，molecularbristle)的離去基團的雙官能分子。

在另一個方面中，一種抑制或扭轉眼睛中晶狀體年齡相關性退化進程的方法，包括使眼睛接觸有效抑制退化的量的眼用組合物，該組合物包含至少一種γ-晶狀體蛋白電荷掩蔽劑，其中，該γ-晶狀體蛋白電荷掩蔽劑不是多肽。

在另一個方面中，一種治療與在需要其的患者中蛋白質折疊相關的疾病的方法，包括給予治療有效量的含有共價連接至分子剛毛的離去基團的雙官能分子。

附圖說明

圖1示出了利用PEG24修飾γ-晶狀體蛋白的MALDI-TOF數據。

圖2示出了利用PEG24修飾的γ-晶狀體蛋白的NICF。

圖3示出了利用PEG24修飾的γ-晶狀體蛋白的分布函數。

圖4示出了利用PEG24修飾的γ-晶狀體蛋白的Γ對q²的圖表。

圖5示出了利用PEG4修飾的γ-晶狀體蛋白的MALDI-TOF數據。