[發明專利]用于早期檢測潛在炎癥特別是與移植物的排斥、神經變性病癥或抑郁癥有關的潛在炎癥的體外方法

有效

• 申請號: 201480025095.0
• 申請日: 2014-05-02
• 公開（公告）號: CN105164537B
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: D.阿本德羅思;M.J.斯坦格爾;M.馬津齊格
• 申請（專利權）人: 薩利昂有限責任公司
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所11105
• 代理人: 張文輝

本發明涉及診斷領域。由于醫藥在疾病的治療中實現了重大的進步，特別是通過將身體或器官的一部分用源自外部來源的部分取代來替換，現代醫學治療影響著越來越多的人。當身體特別是器官的一部分不能適宜發揮功能時，可以移植器官或通過人工元件替換身體的部分例如植入的牙。這類治療經常引起身體的應答，其經常以炎癥開始且可能最終導致移植物排斥。

EP 2 284 540A1披露了一種診斷器官衰竭的方法。該衰竭可能是炎癥相關的(敗血癥)。所述方法描述了利用定量代謝組學概況(metabolomics profile)并將結果與一定量的內源代謝物的定量參照代謝組學概況比較。這背后的想法似乎是檢測由于感染/敗血癥所致的器官衰竭。在該申請中，沒有提到關于移植、排斥及其在唾液中的模式。

然而，本發明公開了一種檢測和診斷早期炎癥的方法。該方法描述了利用定量代謝組學概況并將結果與定量參照比較。這背后的想法似乎是從檢測先天免疫應答的激活的意義上來檢測早期炎性應答。該激活獨特地見于幾種疾病中，特別是在早期。這是在病原體或稱為報警物(alarmin)的分子上的反應且導致炎性體(inflammasome)的激活。下一步是在至少6至7天后激活適應性免疫應答。

當植入物并非源自同一身體時，人體識別身體內植入的元件為不相容的。因此，必須仔細檢查外來植入物和受體的相容性并小心監測可能的排斥作用。當移植實體器官如心臟、肝、肺、胰或腎時，通常可通過用藥物適宜處理來下調受體身體的排斥作用。然而，不想要的副作用是，身體對移植物的應答下調經常同時導致免疫應答的下調。

因此，必須非常小心地監測接受移植物的患者的潛在的感染(例如細菌性或病毒性)，因為這類感染對于已接受移植物的患者可能是致命的。然而，對已接受移植物的人的復雜醫學治療具有的不想要的副作用是，患者未意識到感染和/或炎癥的早期跡象。對移植物的排斥可能產生炎癥，而患者由于移植后的醫學治療通常未識別早期階段。患者僅會在更后期的階段意識到他或她患有炎癥，然而產生的不期望的后果是對患者開始進行適宜治療以避免移植物排斥可能已太遲。因此，需要簡單和可靠的體外方法來早期檢測潛在的炎癥，特別是檢測對移植器官的潛在排斥。

本發明涉及犬尿氨酸(kynurenine)途徑。色素是可經由不同路徑代謝的基本氨基酸，其中一種主要路徑是犬尿氨酸途徑。該途徑例示于圖1。該途徑的第一個酶，吲哚胺-2,3-雙加氧酶，受炎性分子特別是干擾素-γ強烈刺激。如此，當免疫應答激活時，犬尿氨酸途徑經常系統性上調。其生物學意義是在一方面，色氨酸的消耗和犬尿氨酸的生成在免疫應答中起著關鍵的調控作用。在另一方面，令人驚訝地發現在唾液中測量的犬尿氨酸水平可用于早期檢測潛在的移植物排斥反應，其以其他方式是不能容易檢出的。

色氨酸分解代謝中牽涉的主要酶吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO I)的活化生成免疫抑制性代謝物，其反向調節免疫活化。在顯示IDO活性對于小鼠模型中半同種異源胎兒(semiallogeneic foetus)的免疫接受具有重要意見后，移植免疫學家對該控制環路的興趣急劇增加。實驗數據產生以下假說，即調節性T細胞通過啟動IDO活性發揮其免疫抑制功能。這一基礎性發現使得色氨酸代謝對于臨床移植和不同疾病也具有意義(Chen等,Int.J.of Tryptophan Research 2009；2,1-19)。

用于早期測量和預測炎性形成的可靠的監測方法對于患者治療有益。

目前已知曾經認為相對惰性的內皮牽涉多種功能，如纖維蛋白溶解、凝固作用、血管緊張度、生長和免疫應答。人體中最常見的反應可在由先天免疫介導的炎性應答中看到。

吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)，一種IFN-γ可誘導的胞內酶，催化犬尿氨酸途徑中基本氨基酸色氨酸的降解中的第一且限速步驟。IDO的免疫調控效果由阻止T細胞增殖、促進T細胞凋亡、誘導T細胞忽略、無反應性、和T調節細胞的生成代表。雖然IDO顯現為免疫調節物，但是其在控制同種異體應答(allo-response)中的作用正在展開中。