[發明專利]用二羧酸酯化的纖維素醚

有效

• 申請號: 201480024334.0
• 申請日: 2014-05-07
• 公開（公告）號: CN105164162B
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: L·陰;M·A·希爾瑪雅;S·J·吉爾勞德;R·L·斯密特
• 申請（專利權）人: 陶氏環球技術有限責任公司;明尼蘇達大學董事會
• 主分類號: C08B13/00
• 分類號: C08B13/00;A61K9/20
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 吳培善

技術領域

本發明涉及新穎酯化纖維素醚；活性成分于所述酯化纖維素醚中的固體分散體；以及包含所述酯化纖維素醚的液體組合物、經包覆劑型和膠囊。

背景技術

纖維素醚的酯、其用途和其制備方法在本領域中是一般已知的。各種已知酯化纖維素醚適用作藥物劑型的腸溶聚合物，例如羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。腸溶聚合物是對在胃的酸性環境中溶解具有抗性的聚合物。包覆有此類聚合物的劑型避免藥物在酸性環境中失活或降解或防止藥物刺激胃。

美國專利第4,365,060號公開了據稱具有極佳腸溶性特性的腸溶膠囊。腸溶膠囊用纖維素醚的用酸性琥珀酰基和脂肪族單價酰基酯化的酯(例如HPMCAS)成形。

大量目前已知的藥物在水中具有低溶解性，并且因此需要復雜技術來制備劑型。一種已知方法包括將此類藥物與藥學上可接受的水溶性聚合物一起溶解于任選地與水摻合的有機溶劑中，和噴霧干燥溶液。另一種方法稱為熔融擠壓，其中將藥物與藥學上可接受的水溶性聚合物摻合為粉末摻合物；將粉末摻合物加熱并且以軟化或部分或完全熔融狀態激烈混合；和移動到模具，所述模具使熔融物成形為絲束、膜、丸粒、片劑或膠囊。藥學上可接受的水溶性聚合物旨在降低藥物的結晶度，從而使藥物溶解所需的活化能減到最少；以及在藥物分子周圍建立親水性條件，從而改良藥物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，其在攝取后由個體的體內吸收。

國際專利申請WO 2005/115330公開了具有特定組合的取代水平的羥基丙基甲基纖維素乙酸酯(HPMCA)聚合物和羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚合物的琥珀酰基取代度(DOS_S)是至少0.02，乙酰基取代度(DOS_Ac)是至少0.65，并且DOS_Ac和DOS_S的總和是至少0.85。HPMCA聚合物的乙酰基取代度(DOS_Ac)是至少0.15。WO 2005/115330公開，增加的乙酸酯取代使得噴霧干燥的溶液中的活性劑的溶解性增加，而增加的琥珀酸酯取代增加水溶液中的聚合物的溶解性。

國際專利申請WO 2011/159626公開了甲氧基取代度(DS_M)≤1.45并且乙酰基(DS_Ac)和琥珀酰基(DS_s)組合取代度(DS_Ac+DS_s)≥1.25的活性成分和HPMCAS。

雖然HPMCAS已經顯示有效改良數種藥物于水性液體中的溶解性，但HPMCAS的結構非常復雜。為了生產HPMCAS，使兩種醚化劑和兩種酯化劑與纖維素主鏈反應，所述纖維素主鏈是稱為脫水葡萄糖單元的β-1，4糖苷結合的D-吡喃葡萄糖重復單元的結構。脫水葡萄糖單元具有三個羥基，其可以與兩種醚化劑和兩種酯化劑反應，這在結構中引起多種變化。因此，精確控制HPMCAS組成和明確定義分子結構需要許多努力來理解和優化這種系統。

本發明的一個目的是尋找有效改良藥物于水性液體中的溶解性但與HPMCAS相比不太復雜的其它試劑。

發明內容

出人意料地，已經找到有效改良藥物于水性液體中的溶解性但與HPMCAS相比不太復雜的新穎酯化纖維素醚。

因此，本發明的一個方面是酯化纖維素醚，其包含下式的基團：-C(O)-CHR′-CHR"-COOA，其中R′和R″是氫或(-S)_m(-R¹)_n-R²，其中R¹是具有1到4個碳原子的烴基，R²是任選地經取代的5或6元環基，m和n各自獨立地是0或1，并且A是氫或陽離子，其條件是在每個基團CHR′-CHR"中，R′和R″中的一者是氫并且另一者是(-S)_m(-R¹)_n-R²。

本發明的另一個方面是一種組合物，其包含液體稀釋劑和至少一種上文提及的酯化纖維素醚。

本發明的另一個方面是一種固體分散體，其包含分散于至少一種上文提及的酯化纖維素醚中的至少一種活性成分。

本發明的另一個方面是一種劑型，其包覆有至少一種上文提及的酯化纖維素醚。

本發明的另一個方面是一種膠囊殼，其包含至少一種上文提及的酯化纖維素醚。

本發明的另一個方面是一種生產上文提及的酯化纖維素醚的方法，其中將纖維素醚用式I的經取代的琥珀酸酐酯化：