[發明專利]調節血清低密度脂蛋白（LDL）水平的前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin 9 型（PCSK9）變構結合配體

在審

• 申請號: 201480017801.7
• 申請日: 2014-02-15
• 公開（公告）號: CN105378159A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: M·M·米勒曼;T·E·巴塔;K·D·蒙諾;J·W·波尼;M·T·雷斯;V·尼瓦萊恩
• 申請（專利權）人: SRX心臟有限責任公司
• 主分類號: C40B30/04
• 分類號: C40B30/04;C40B40/10;A61K38/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

1.一種方法，包括：

a)提供；

i)PCSK9蛋白，其中所述蛋白包含誘導變構調節的結合位 點和低密度脂蛋白受體結合位點；

ii)能夠結合所述結合位點的合成配體；

iii)包含低密度脂蛋白受體和低密度脂蛋白的多個肝細胞；

b)使所述合成配體結合至所述結合位點，其中所述合成配體誘 導所述蛋白的構象轉變；和

c)通過所述構象轉變調節所述低密度脂蛋白受體結合位點對于所 述低密度脂蛋白受體的親和力。

2.權利要求1的方法，其中所述合成配體是變構抑制劑配體，其 中所述調節減小所述低密度脂蛋白受體結合位點對于所述低密度脂蛋 白受體的親和力，使得所述多個肝細胞對所述低密度脂蛋白的內化增 加。

3.權利要求1的方法，其中合成肽是變構增強劑配體，所述調節 增加所述低密度脂蛋白受體結合位點對于所述低密度脂蛋白受體的親 和力，使得所述多個肝細胞對所述低密度脂蛋白的內化減少。

4.權利要求1的方法，其中所述蛋白的所述構象轉變選自誘導契 合轉變和生物力學轉變。

5.權利要求1的方法，其中所述合成配體是選自VYVRFW、 VLELYW和ISDLSY的合成肽。

6.權利要求2的方法，其中所述變構抑制劑是選自SRX55， SRX56，SRX60，SRX61，SRX62，SRX63，SRX64，SRX65和SRX66 的肽。

7.權利要求3的方法，其中所述變構增強劑肽選自SRX64， SRX67，SRX68，SRX69，SRX72和SRX73。

8.一種方法，包括：

a)提供；

i)PCSK9蛋白，其中所述蛋白包含誘導變構調節的結合位 點和低密度脂蛋白受體結合位點；

ii)能夠結合所述結合位點的合成配體；

iii)包含低密度脂蛋白受體群的多個肝細胞；

b)使所述合成配體結合至所述結合位點，其中所述合成配體誘 導所述蛋白的構象轉變；和

c)通過所述構象轉變調節所述低密度脂蛋白受體的所述群。

9.權利要求8的方法，其中所述合成配體是變構抑制劑配體，其 中所述調節增加在肝細胞的細胞表面上可測量的所述低密度脂蛋白受 體的所述群。

10.權利要求8的方法，其中所述合成配體是變構增強劑配體， 其中所述調節減少在肝細胞的細胞表面上可測量的所述低密度脂蛋白 受體的所述群。

11.權利要求8的方法，其中所述蛋白的所述構象轉變選自誘導 契合轉變和生物力學轉變。

12.權利要求8的方法，其中所述配體是選自VYVRFW、 VLELYW和ISDLSY的合成肽。

13.權利要求9的方法，其中所述變構抑制劑是選自SRX55， SRX56，SRX60，SRX61，SRX62，SRX63，SRX64，SRX65和SRX66 的肽。

14.權利要求10的方法，其中所述變構增強劑是選自SRX64， SRX67，SRX68，SRX69，SRX72和SRX73的肽。