[發明專利]含有前列腺胺的眼內植入物

有效

• 申請號: 201480016109.2
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN105073153B
• 公開（公告）日: 2018-10-30
• 發明（設計）人: P·M·休斯;J·沈;M·R·羅賓遜;D·F·伍德沃;R·M·伯克;劉輝;J·萬;C·杜雷爾杰;G·F·安布魯斯;吳科;D·T·迪安
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61L27/18
• 分類號: A61L27/18;A61L27/54;A61L27/58;A61K9/00;A61F9/00
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 孫占華;張廣育

1.一種可生物降解眼內植入物，其包含可生物降解聚合物材料和與所述可生物降解聚合物材料締合的治療劑，其中所述治療劑包括具有式(III)的化合物

或其藥學上可接受的鹽或酯前藥，其中X為–OH或–N(R¹)₂，并且其中R¹獨立地選自由氫和C₁-C₆烷基組成的組，并且其中所述植入物可有效降低哺乳動物眼睛的眼內壓；其中所述治療劑按重量計占所述植入物的至少1％但不超過8％；且其中所述可生物降解聚合物材料包括聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或其組合。

2.根據權利要求1所述的可生物降解眼內植入物，其中所述治療劑包括具有式(IV)的化合物

或其藥學上可接受的鹽或酯前藥，其中X為–OH或–N(R¹)₂，其中R¹獨立地選自由氫和C₁-C₆烷基組成的組。

3.根據權利要求2所述的可生物降解眼內植入物，其中所述治療劑包括具有以下式的化合物1

其中所述植入物在放置于哺乳動物眼內之后可有效持續5個月或更長時間降低所述眼內的眼內壓。

4.根據權利要求1所述的可生物降解眼內植入物，其中所述植入物可有效使哺乳動物眼睛的眼內壓相對于在接收所述植入物之前所述眼睛的眼內壓持續5個月或更長時間降低20％-30％。

5.根據權利要求4所述的可生物降解眼內植入物，其中所述植入物通過擠出法產生，并且其中所述植入物的長度為0.5至2mm，直徑為100至300μm并且總重量為10至200μg。

6.一種可生物降解眼內植入物，其包含可生物降解聚合物材料、十六烷-1-醇和8重量％的具有以下式的化合物

其中所述化合物和所述十六烷-1-醇與所述可生物降解聚合物材料締合，并且其中所述可生物降解聚合物材料包括i)具有酯末端基團和0.25-0.35dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)、ii)具有酸末端基團和0.16-0.24dl/g特性粘度的聚(D,L-丙交酯)、以及iii)具有酯末端基團、0.16-0.24dl/g特性粘度和75:25D,L-丙交酯:乙交酯摩爾比的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中如上所給出的聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自的所述特性粘度為在25℃下對所述聚合物的0.1％氯仿溶液測量的。

7.如權利要求6所述的植入物，其中所述植入物還包含抗氧化劑或螯合劑或抗氧化劑和螯合劑二者。

8.權利要求3或6所述的可生物降解眼內植入物在制備用于降低患者的眼內壓的裝置中的用途。

9.如權利要求8所述的用途，其中所述患者患有眼內壓升高、高眼壓癥或青光眼。

10.治療劑在制備用于降低患者的眼內壓的眼內植入物中的用途，其中所述植入物被放置于所述患者眼睛的前房內，從而降低所述眼睛的眼內壓，所述植入物包含可生物降解聚合物材料和與所述可生物降解聚合物材料締合的治療劑，且所述治療劑具有以下式

其中所述治療劑按重量計占所述植入物的至少1％但不超過8％；且其中所述可生物降解聚合物材料包括聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或其組合。

11.一種用于制備可有效降低患者眼內壓的可生物降解眼內植入物的方法，所述植入物包含可生物降解聚合物材料和與所述可生物降解聚合物材料締合的治療劑或者由其組成，其中所述治療劑為具有以下式的化合物1

其中所述治療劑按重量計占所述植入物的至少1％但不超過8％；且其中所述可生物降解聚合物材料包括聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或其組合；

并且其中所述方法按順序包括

(I)獲得固體形式的化合物1；

(II)將所述固體形式的化合物1與一種可生物降解聚合物或兩種或更多種可生物降解聚合物共混，以形成混合物；

(III)擠出所述混合物以形成長絲；以及

(IV)將所述長絲切割至適用于放置于眼睛的眼區域內的長度，從而形成所述眼內植入物；

其中獲得固體形式的化合物1包括

a)在50℃下將油形式的化合物1添加到乙酸乙酯中，以形成混合物；

b)在50℃下攪拌步驟a)的所述混合物，以形成澄清溶液；

c)將步驟b)的所述澄清溶液冷卻至30℃，持續1-3小時；

d)將化合物1的晶種添加到步驟c)的所冷卻溶液中；

e)將步驟d)的接種的溶液在30℃下維持1-3小時；

f)在1-5小時的過程中將來自步驟e)的所述接種的溶液冷卻至0℃-5℃的溫度；

g)在0℃-5℃的溫度下將來自步驟f)的所述溶液攪拌1-3小時，以形成懸浮液；

h)在20℃與25℃之間的溫度下過濾來自步驟g)的所述懸浮液，從而產生固體形式的化合物1；以及

其中化合物1的所述晶種通過包括以下各項的方法制備

i)在35℃-40℃的溫度下將油形式的化合物1溶解于乙酸乙酯中，以形成混合物；

ii)在35℃-40℃的溫度下攪拌步驟i)的所述混合物，以形成澄清溶液；

iii)在1-5小時的過程中將步驟ii)的所述澄清溶液冷卻至0℃-5℃的溫度；

iv)在0℃-5℃的溫度下將來自步驟iii)的所冷卻溶液攪拌1-3小時，以形成白色懸浮液；

v)在20℃與25℃之間的溫度下過濾來自步驟iv)的所述白色懸浮液，從而產生化合物1的晶種。