[發明專利]作為α7煙堿型乙酰膽堿受體的調節劑的吡咯衍生物

在審

• 申請號: 201480015397.X
• 申請日: 2014-03-12
• 公開（公告）號: CN105051024A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: N·辛哈;N·P·凱馳;S·K·阿德卡;V·P·帕勒;R·K·坎博吉
• 申請（專利權）人: 魯平有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D403/06;C07D207/34;A61K31/402;A61K31/4025;A61P25/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

技術領域

本發明涉及吡咯衍生物、它們的互變異構形式、它們的立體異構體、和它們的藥學上可接受的鹽，包括一種或多種該化合物的藥物組合物，及它們作為煙堿型乙酰膽堿受體α7亞基(α7nAChR)調節劑的用途。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2013年3月13日提交的申請號為754/MUM/2013的印度臨時專利申請的權益，其全部公開內容在此通過引用并入本文。

背景技術

主要通過神經遞質乙酰膽堿(ACh)介導的膽堿能神經傳遞是通過中樞和自主神經系統的人體生理功能的主要調節劑。ACh作用于存在于所有的自主神經節、神經肌肉接頭和中樞神經系統中的神經元的突觸。兩種不同類別的ACh目標受體，即毒蕈堿型(mAChR)和煙堿型(nAChR)，在大腦中已經確定，形成執行記憶和其他重要生理功能的受體的重要組分。

神經元煙堿ACh受體(NNR)屬于一類配體門控離子通道(LGIC)，其包括以異五聚物(α4β2)或均五聚物(α7)構型排列的五個亞基(α2-α10，β2-β4)(DavidPaterson等,ProgressinNeurobiology,61(2000),75-111)。α4β2和α7nAChR構成在哺乳動物大腦中表達的主要的亞型。由于其在大腦、海馬和大腦皮層的學習和記憶中心的大量表達，α7nAChR作為治療靶點曾獲得成功(F.Rubboli等,Neurochem.Int.,1994,25(1),69-71)。具體地，α7nAChR的特征在于高的鈣離子滲透性，其負責神經遞質的釋放和隨后的興奮性和抑制性神經傳遞的調制(ManickavasagomAlkondon等,EuropeanJournalofPharmacology,393(2000),59-67；FedericoDajas-Bailador等,TRENDSinPharmacologicalSciences,2004,25(6),317-324)。另外，高鈣離子流入也對通過改變基因表達的記憶的長時程增強有影響(RobertS.Bitner等,TheJournalofNeuroscience,2007,27(39),10578-10587；BruceE.McKay等,BiochemicalPharmacology,74(2007),1120-1133)。

最近的幾項研究已經證實α7nAChR在如注意力、記憶和認知的神經過程中的作用(HuibertD.Mansvelder等,Psychopharmacology,(2006),184,292-305；WaiKitChan等,Neuropharmacology,52(2007),1641-1649；JaredW.Young等,EuropeanNeuropsychopharmacology,(2007),17,145-155)。與α7nAChR蛋白質CHRNA7相關的基因多態性已經涉及到精神分裂癥、相關的神經生理感覺門控缺陷和導致的認知功能障礙的遺傳傳遞(RobertFreedman等,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33；DebbyW.Tsuang等,AmericanJournalofMedicalGenetics(NeuropsychiatricGenetics,105,662-668(2001))。而且，在α7nAChR敲除和反義寡核苷酸治療小鼠的臨床前研究已經證明受損的注意力和有缺陷的認知凸顯出α7nAChR在認知中的突出作用(PeterCurzon等,NeuroscienceLetters,410(2006),15-19；JaredW.Young等,Neuropsychopharmacology,(2004),29,891-900)。此外，在臨床前嚙齒動物模型中，α7nAChR的藥理封鎖損害記憶并同樣損害其激活增強，從而暗示了α7nAChR為認知增強的目標(KenjiHashimoto等,Biol.Psychiatry,2008,63,92-97)。