[發(fā)明專利]含臺勾霉素化合物的組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480015374.9
• 申請日: 2014-01-14
• 公開（公告）號: CN105120840B
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 村上義幸;齊藤光
• 申請（專利權(quán)）人: 安斯泰來制藥歐洲有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/36;A61K47/38;A61K9/16
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11112
• 代理人: 樊曉煥;金小芳

本發(fā)明提供了一種組合物，其包含作為活性成分的一種或多種臺勾霉素化合物及其立體異構(gòu)體、多晶型物或溶劑化物，以及賦形劑；所述賦形劑選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素(微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉)以及它們的混合物構(gòu)成的組。另外，本發(fā)明提供了賦形劑用作組合物中抗起泡劑的用途，該賦形劑選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素(微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉)以及它們的混合物構(gòu)成的組，所述組合物包含一種或多種臺勾霉素化合物以及其立體異構(gòu)體、多晶型物或溶劑化物作為活性成分。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及組合物，其包含與賦形劑混合的、作為活性成分的一種或多種臺勾霉素化合物，所述賦形劑選自黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠，水可分散性纖維素(微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉)以及它們的混合物組成的組，該賦形劑用作消泡劑。

背景技術(shù)

臺勾霉素化合物是天然存在的具有抗菌活性的化合物，可以通過在合適的溫度下、合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)屬于放線菌(Actinoplanes)屬(尤其是桔橙指孢囊菌(Dactylosporangium aurantiacum)屬hamdenensis亞種)的各種微生物，以及分離所述對多種微生物具有抗菌活性的化合物(臺勾霉素A-F；美國專利4,918,174)獲得。結(jié)果證明，尤其是臺勾霉素B和C在體外具有對若干革蘭氏陽性菌的抗菌活性，其中包括對當(dāng)時使用的治療性抗生素具有耐藥性的菌株。美國專利5,583,115公開了二烷基臺勾霉素化合物，其為上述臺勾霉素化合物A-F的衍生物，已發(fā)現(xiàn)其對多種細(xì)菌性病原體(特別是對梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)的種類)具有體外活性。美國專利5,767,096公開了溴代臺勾霉素化合物，其也是臺勾霉素化合物A-F的衍生物，已發(fā)現(xiàn)其對某些細(xì)菌性病原體(特別是對梭狀芽孢桿菌屬的種類)具有體外活性。

從化學(xué)觀點看，臺勾霉素包含18元大環(huán)，其通過糖苷與一個或兩個任選地被取代的糖分子連接(美國專利US 4,918,174和WO2004/014295)如下：

WO 2004/014295公開了基本上純的R-臺勾霉素，其通過對桔橙指孢囊菌hamdenensis菌株進(jìn)行深層好氧發(fā)酵獲得。WO 2006/085838公開了含R-臺勾霉素(特別是含R-臺勾霉素B)的藥物組合物，所述臺勾霉素在C19上具有R-羥基基團(tuán)，與光學(xué)純的臺勾霉素B的S-異構(gòu)體和其它臺勾霉素相關(guān)的化合物相比，其在體外試驗中令人驚訝地表現(xiàn)出對梭狀芽孢桿菌屬的菌種更低的MIC值。

公開號分別為102030791和102219815的中國專利申請、以及S.Niu等人在ChemBioChem(第12期，2011年，第1740-1748頁)發(fā)表的文獻(xiàn)中公開了11種新的臺勾霉素類似物，這些物質(zhì)在內(nèi)部鼠李糖部分均缺少2'-O-甲基。其中兩種類似物表現(xiàn)出具有改善的抗菌性能。R-臺勾霉素B也被稱為非達(dá)霉素(3-[[[6-脫氧-4-O-(3,5-二氯-2-乙基-4,6-二羥基苯甲酰基)-2-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基]氧基]甲基]-12(R)-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-(2-甲基-1-氧代丙基)-β-D-來蘇糖基-吡喃己糖基]氧基]-11(S)-乙基-8(S)-羥基-18(S)-(1(R)-羥乙基)-9,13,15-三甲基氧雜十八環(huán)-3,5,9,13,15-戊烯-2-酮或氧雜十八環(huán)-3,5,9,13,15-戊烯-2-酮，3-[[[6-脫氧-4-O-(3,5-二氯-2-乙基-4,6-二羥基苯甲?；?-2-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基]氧基]甲基]-12-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-(2-甲基-1-氧代丙基)-β-D-來蘇糖基-吡喃己糖基]氧基]-11-乙基-8-羥基-18-[(1R)-1-羥乙基]-9,13,15-三甲基-,(3E，5E，8S，9E，11S，12R，13E，15E，18S))。該化合物具有窄的抗菌譜，對難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)以及大多數(shù)的葡萄球菌和腸球菌的菌株具有活性，但是對革蘭氏陰性菌和真菌基本沒有活性。其通過桔橙指孢囊菌發(fā)酵而得，并對應(yīng)于下式(II)：