[發(fā)明專利]雙用途硫酸鹽口服藥物組合物片劑及其使用方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201480015272.7 | 申請日： | 2014-03-14 |
| 公開（公告）號： | CN105142617B | 公開（公告）日： | 2018-08-03 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | E·V·小丹尼特;D·S·韋爾斯 | 申請（專利權(quán)）人： | 布倫特里實(shí)驗(yàn)室公司 |
| 主分類號： | A61K9/20 | 分類號： | A61K9/20;A61K9/28;A61K33/04;A61P1/10 |
| 代理公司： | 北京市金杜律師事務(wù)所 11256 | 代理人： | 吳亦華 |
| 地址： | 美國馬*** | 國省代碼： | 美國;US |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用途 硫酸鹽 口服 藥物 組合 片劑 及其 使用方法 | ||
本發(fā)明一般地涉及包含硫酸鹽例如硫酸鈉的口服藥物片劑組合物，其中該組合物能夠通過直接口服和通過口服前在水中崩解來施用。本發(fā)明還涉及使用這種口服藥物片劑來誘導(dǎo)輕瀉或者治療或預(yù)防便秘的用途。
本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時(shí)申請No.61/798759的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此通過引用以其全文并入。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明一般地涉及包含硫酸鹽的口服藥物片劑組合物，其中該組合物能夠與典型速釋片劑類似地通過直接口服施用和通過口服前在水中快速崩解來施用。
背景技術(shù)
藥物通常是以片劑、液體制劑或重構(gòu)粉末的形式遞送至患者。每種劑型都存在缺點(diǎn)。患者通常不希望或者不能夠吞咽片劑，特別是當(dāng)片劑相對較大時(shí)，或者當(dāng)有效劑量要求攝食多片片劑時(shí)。與吞咽片劑相關(guān)聯(lián)的挑戰(zhàn)特別涉及兒童和老年人。同樣地，由于不期望的口味和/或口感，一些患者不希望或不能夠飲用液體藥物制劑。
當(dāng)所要施用的具體活性成分的量超過可以在片劑中方便地配制的量時(shí)，該劑量通常作為粉末或液體濃縮物提供。然后粉末或濃縮物重構(gòu)以作為口服液體、糖漿劑或粉末懸浮液施用。從粉末或液體濃縮物制備液體制劑可能是不方便的或麻煩的，特別是當(dāng)患者必須長期地或頻繁地服用藥物時(shí)。這可導(dǎo)致患者依從性降低，并最終導(dǎo)致治療方案效力降低。
當(dāng)向更愿意或不能夠服用一種藥物形式或另一藥物形式的患者施用藥物時(shí)，可以作為速釋片劑或作為液體施用的單一劑型為患者、護(hù)理員和醫(yī)院提供了選擇權(quán)。例如，可以整個(gè)吞咽或者攝食前在液體中崩解的雙用途片劑可用于能夠吞咽片劑的患者，或者可用于更愿意或要求液體形式藥物的患者，或者可用于直接對其施用液體的患者(例如，經(jīng)飼管遞送)。
硫酸鈉是已知具有輕瀉效果的豐富的、天然存在的鹽。然而，從實(shí)現(xiàn)期望的輕瀉效果所要求的鹽水平及進(jìn)一步從硫酸鈉的極端吸濕性和獨(dú)特溶解性特征來看，將硫酸鈉配制為直接口服或水性溶液的劑型至少部分地是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的，有阻礙的。
關(guān)于將硫酸鹽配制為片劑形式用于直接口服，挑戰(zhàn)至少部分來自配制含有高水平和/或有效量的硫酸鈉以實(shí)現(xiàn)期望的輕瀉效果的便利劑型。硫酸鹽的輕瀉效果要求約2至7克之間的硫酸根離子和/或3至11克之間的硫酸鹽。然而，直至目前，已經(jīng)證明以適合于直接的大小配制具有高水平硫酸鈉的片劑而同時(shí)最小化誘導(dǎo)輕瀉所要求的片劑數(shù)量是具有挑戰(zhàn)性的。
另外，硫酸鈉的極端吸濕性使得難以提供片劑制劑。當(dāng)置于口中時(shí)，硫酸鈉立即攝取所有可用唾液，產(chǎn)生不期望的口感和口干，由此使得吞咽困難。
關(guān)于配制鈉鹽的片劑劑型用于在水中崩解，硫酸鈉的化學(xué)性質(zhì)對此提出了明顯的挑戰(zhàn)。硫酸鈉表現(xiàn)出不尋常的水溶性，因?yàn)槠淙芙舛葟?℃到32.384℃上升超過10倍。在32.384℃下，溶解度曲線發(fā)生變化，結(jié)晶水釋放，并且水合鹽融化。與其他鹽(例如，鉀、鎂)相反，硫酸鈉溶解度在32.384℃之上不隨溫度上升而提高。由于這些溶解度特征，硫酸鈉將在濃縮和/或冷卻時(shí)結(jié)晶。
硫酸鈉與水的反應(yīng)是放熱的，從而在水合過程中產(chǎn)生熱并引起局部水溫顯著提高。當(dāng)硫酸鈉被加入到室溫水中而不攪拌時(shí)，水潤濕硫酸鈉，其轉(zhuǎn)化為鈉十水合物并在緊鄰物理區(qū)(immediate physical area)中產(chǎn)生放熱反應(yīng)。放熱反應(yīng)可以將局部潤濕的鹽的溫度提高多達(dá)10℃。這導(dǎo)致部分硫酸鈉溶解以形成局部濃縮的溶液。然而，隨著來自該反應(yīng)的熱散逸到周圍溶液中，該局部高濃度硫酸鈉溶液的溫度降低，并且硫酸鈉重結(jié)晶而形成十水硫酸鈉的非常硬的團(tuán)塊(即，芒硝)。
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