[發明專利]藥物組合

有效

• 申請號: 201480015150.8
• 申請日: 2014-03-17
• 公開（公告）號: CN105142638B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: M·J·A·沃克;M·卡佐拉;L·卡爾澤塔
• 申請（專利權）人: 維羅納制藥公司
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61K31/519;A61P11/00
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 龐東成;張培源

本發明提供一種組合物，所述組合物包含(a)PDE3/PDE4抑制劑，其是9,10?二甲氧基?2?(2,4,6?三甲基苯基亞氨基)?3?(N?氨甲酰基?2?氨基乙基)?3,4,6,7?四氫?2H?嘧啶并[6,1?a]異喹啉?4?酮或其藥學上可接受的酸加成鹽，和(b)毒蕈堿受體拮抗劑。

技術領域

本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時專利申請第61/799,177號的優先權，通過參考將其并入。

本發明涉及一種新型的藥物組合，其在治療呼吸道疾病和炎癥疾病時具有令人驚奇的治療功效。

背景技術

對于治療諸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病存在許多不同的治療途徑。例如，已知皮質類甾醇、β₂-腎上腺素受體激動劑、磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑、PDE3抑制劑、白三烯受體拮抗劑、表皮細胞生長因子受體(egfr)激酶抑制劑、p38激酶抑制劑、NK 1激動劑和毒蕈堿受體拮抗劑都可用于治療呼吸道疾病。

RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞氨基)-3-(N-氨甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮)是PDE3/PDE4雙重抑制劑，并且描述于WO 00/58308。作為組合性PDE3/PDE4抑制劑，ARPL554兼具抗炎和支氣管擴張活性，并用于治療諸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病。

已知不同種類的呼吸道藥物可以組合使用來治療呼吸道疾病。但是，幾乎觀察不到此類組合的各成分之間的協同相互作用。

發明內容

本發明令人驚奇的發現RPL554能夠增強毒蕈堿受體拮抗劑的活性。因此RPL554和毒蕈堿受體拮抗劑的組合協同地相互作用來提供改善的治療效果。

藥物之間的真正協同相互作用是罕見的。協同相互作用的存在可以通過例如Berenbaum法、Bliss獨立(BI)標準和/或Loewe累加(LA)模型經由曲線等效圖(參見Berenbaum,1977；Greco等,1995；Grabovsky和Tallarida,2004；Tallarida,2006；Goldoni和Johansson,2007；Tallarida和Raffa,2010)來確定。

根據Berenbaum法，組合的協同通過下述步驟檢測：首先確定每種組成藥物作為單治療劑的劑量-響應曲線以鑒定各藥物的低劑量和高劑量。然后測定低劑量的各藥物的組合的效果。如果低劑量的各藥物的組合產生的響應大于作為單治療劑的單獨的各高劑量，則兩種藥物之間存在真正協同。

本發明人已經令人驚奇地發現，當RPL554與毒蕈堿受體拮抗劑組合時產生Berenbaum法意義上的真正協同效果。在使用低劑量的各組成藥物時獲得的增強治療效果是臨床情況中高度期望的，并且例如減少患者經歷的副作用。

因此，本發明提供一種組合物，所述組合物包含(a)PDE3/PDE4抑制劑，其是9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞氨基)-3-(N-氨甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮或其藥學上可接受的酸加成鹽，和(b)毒蕈堿受體拮抗劑。

本發明還提供一種藥物組合物，其包含本發明的組合物和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本發明還提供一種治療有需要的受試對象中的疾病或狀況的方法，所述疾病或狀況基于(i)血管或支氣管的急性或慢性阻塞，或(ii)急性或慢性炎癥，所述方法包括對所述受試對象施用(a)本文所定義的PDE3/PDE4抑制劑和(b)毒蕈堿受體拮抗劑。

本發明還提供一種產品，所述產品包含(a)本文所定義的PDE3/PDE4抑制劑，和(b)毒蕈堿受體拮抗劑，(a)和(b)同時、分開或依次用于治療本文所定義的疾病或狀況。