[發明專利]聚環氧烷戊酸酯血紅蛋白綴合物

有效

• 申請號: 201480015028.0
• 申請日: 2014-03-17
• 公開（公告）號: CN105188761B
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: A·馬拉瓦爾立;G·姆克爾特揚;K·D·范德格里夫
• 申請（專利權）人: 桑加特公司
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K38/42;C07K14/805
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

本發明總體上涉及聚乙二醇(PEG)綴合血紅蛋白，其通過使琥珀酰亞胺基戊酸酯活化的聚乙二醇與血紅蛋白的伯胺和N?末端纈氨酸綴合而制備。

技術領域

本發明總體上涉及聚環氧烷(PAO)血紅蛋白綴合物。更具體地說， 本發明涉及具有改善的穩定性的PAO血紅蛋白綴合物、包含此類綴 合物的藥物組合物以及合成和使用該綴合物的方法。

發明背景

早已將血紅蛋白類氧載體(“HBOC”)與歸因于血紅素清除一氧化 氮(NO)的血管收縮聯系起來。用作氧治療劑(有時稱為攜氧血漿擴容 劑)的氧載體例如穩定血紅蛋白(Hb)已經被證實功效有限，這是因為 它們清除了一氧化氮，引起血管收縮和高血壓。在動物和人類中，這 些攜氧溶液引起血管收縮的傾向可以表現為高血壓。雖然HBOC的 血管收縮效應的根本機制不是很清楚，但是已經表明血紅素鐵可以迅 速且不可逆地與內源性NO(一種強效的血管擴張劑)結合，從而引起 血管收縮。

部分由于這些血管收縮效應，雖然包含修飾型無細胞Hb的產品 已經是最有前景的，但是至今尚無氧載體完全成功地用作氧治療劑 (OTA)。美國軍方已經開發了α鏈與雙-二溴水楊基-富馬酸酯之間交 聯的人Hb(ααHb)作為模型紅細胞替代品，但是其在表現出肺部和全 身血管阻力嚴重增加后被放棄(Hess,J.等人,1991,Blood 78:356A)。這 種產品的商業形式在令人失望的III期臨床試驗后也被放棄(Winslow, R.M.,2000,Vox Sang 79:1-20)。

已經提出了兩種分子方法來嘗試克服Hb的NO結合活性。第一 種方法使用遠端血紅素口袋的定點誘變以試圖產生NO結合親和力 降低的重組血紅蛋白(Eich,R.F.等人,1996,Biochem.35:6976–83)。第 二種方法使用化學修飾法，其中通過寡聚化增大Hb的尺寸，以試圖 降低或可能完全抑制Hb從血管間隙外滲到胞間隙(Hess,J.R.等人,1 978,J.Appl.Physiol.74:1769-78；Muldoon,S.M.等人,1996,J.Lab.Clin.Med.128:579-83；Macdonald,V.W.等人,1994,Biotechnology 22:565-75；Furchgott,R.,1984,Ann.Rev.Pharmacol.24:175-97； 以及Kilbourne,R.等人,1994,Biochem.Biophys.Res.Commun.19 9:155-62)。

事實上，已經生成了在最大負載大鼠實驗中血壓不那么高且對 NO的締合結合速率降低的重組Hb(Doherty,D.H.等人,1998,Nature Biotechnology 16:672-676以及Lemon,D.D.等人,1996,Biotech 24:378)。然而，研究表明NO結合可能不是Hb血管活性的唯一解釋。 已經發現，某些大Hb分子例如被聚乙二醇(PEG)修飾的那些大Hb分 子實際上沒有血管收縮，即使其NO締合速率與嚴重高血壓ααHb相 等(Rohlfs,R.J.等人,1998,JBiol.Chem.273:12128-12134)。此外，發 現當PEG-Hb在出血之前作為交換輸血提供時，其對預防出血后果非 常有效(Winslow,R.M.等人,1998,J.Appl.Physiol.85:993-1003)。