[發明專利]四氫吡咯并噻嗪化合物

有效

• 申請號: 201480014295.6
• 申請日: 2014-03-04
• 公開（公告）號: CN105026404B
• 公開（公告）日: 2016-11-23
• 發明（設計）人: S.J.格林;D.J.梅爾戈特;B.M.沃森;L.L.小溫納羅斯基
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/547;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;萬雪松

本發明涉及新型四氫吡咯并噻嗪化合物，涉及包含該化合物的藥物組合物，涉及使用該化合物治療生理學障礙的方法，和涉及可用于合成該化合物的中間體和方法。

本發明為治療阿爾茨海默氏病和涉及淀粉樣β(Aβ)肽、淀粉樣前體蛋白(APP)的毒害神經和高度聚集肽片段的其他疾病和障礙的領域。阿爾茨海默氏病為影響全世界數百萬患者的毀滅性神經變性障礙。鑒于當前在市場上核準的藥物，其僅提供對患者的短暫的癥狀益處，在治療阿爾茨海默氏病中明顯不滿足需要。

阿爾茨海默氏病的特征在于腦中Aβ的產生、聚集和沉積。β-分泌酶（β-位點淀粉樣前體蛋白裂解酶；BACE）的完成或部分抑制已經示出在小鼠模型中對斑塊相關和斑塊依賴性病理學具有顯著影響，暗示在Aβ肽水平的甚至小的降低也可能導致斑塊載量和突觸缺陷的長期顯著的降低，因此提供顯著的治療益處，特別是在治療阿爾茨海默氏病中。

US?2009/0209755公開了具有BACE抑制活性的稠合氨基二氫噻嗪衍生物，并進一步公開作為用于由Aβ肽導致的神經變性疾病例如阿爾茨海默氏病類型的癡呆的可用的治療劑。另外，J.　Neuroscience,?31(46),?第16507-16516頁(2011)公開了(S)-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]噻嗪-2-基胺，一種口服給藥的CNS-活性BACE抑制劑。

期望具有足夠CNS?滲透潛能的BACE抑制劑提供對Aβ肽介導的障礙例如阿爾茨海默氏病的治療。本發明提供作為BACE的有效抑制劑的某些新型化合物。另外，本發明提供具有CNS滲透的某些新型化合物。

因此，本發明提供式I化合物:

其中R為H或F;?和

A為:

或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，包括對需要此類治療的患者給予有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供預防患者從輕度認知功能障礙發展成阿爾茨海默氏病的方法，包括給予需要此類治療的患者有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供抑制患者BACE的方法，包括為需要此類治療的患者給予有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供抑制BACE-介導的淀粉樣前體蛋白裂解的方法，包括為需要此類治療的患者給予有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供用于抑制Aβ肽產生的方法，包括為需要此類治療的患者給予有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。

此外，本發明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療，特別是用于治療阿爾茨海默氏病或用于預防輕度認知功能障礙發展成阿爾茨海默氏病。甚至此外，本發明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備治療阿爾茨海默氏病的藥物的用途。本發明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備預防輕度認知功能障礙發展成阿爾茨海默氏病的藥物的用途。本發明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備抑制BACE的藥物的用途。本發明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備抑制Aβ肽產生的藥物的用途。

本發明還提供藥物組合物，包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。在具體實施方案中，所述組合物進一步包含一種或多種其他治療劑。本發明還包括用于合成式I化合物的新型中間體和方法。

輕度認知功能障礙已經定義為基于臨床表現和基于表現出經時間輕度認知功能障礙到阿爾茨海默氏癡呆的患者的發展與阿爾茨海默氏病相關的癡呆的潛在前驅階段(Morris等人,?Arch.　Neurol.,　58,　397-405?(2001);?Petersen等人,?Arch.　Neurol.,　56,　303-308?(1999))。術語“預防輕度認知功能障礙發展成阿爾茨海默氏病”包括減慢、阻止、或逆轉患者的輕度認知功能障礙發展成阿爾茨海默氏病。

優選化合物為:

或其藥學上可接受的鹽，其中游離堿是特別優選的。

本文中使用的術語“治療”或“待治療”包括抑制、減慢、阻止、或逆轉現存的癥狀或障礙的發展或嚴重度。

本文中使用的術語“患者”是指人類。