[發(fā)明專利]氮雜環(huán)丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480014091.2
• 申請日: 2014-03-07
• 公開（公告）號: CN105051034B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧剛;D.黃;J.O.奧丁戈
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61K31/4025;A61P13/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 王琳;萬雪松

本發(fā)明提供某些氮雜環(huán)丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物，特別是式I化合物，其中R為氫或甲基，和其藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供使用式I化合物治療膀胱過度活動癥的方法。

本發(fā)明提供某些氮雜環(huán)丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物，其藥物組合物，使用它們的方法和用于制備它們的方法。

膀胱過度活動癥(OAB)為癥狀限制的醫(yī)學(xué)病癥，是指具有或沒有急迫性尿失禁的尿頻和尿急的癥狀。OAB為負(fù)面影響成年人口的約17%的生活品質(zhì)和社交功能的病癥。即使OAB治療取得進(jìn)展，但很多患者患有OAB很多年而沒有解決。用于OAB的一線治療為具有良好的初始響應(yīng)的抗毒蕈堿藥，但由于副作用和降低的功效而長時間經(jīng)歷逐漸降低的患者依從性。一直存在對安全和有效OAB治療的顯著的未滿足的要求。

環(huán)核苷酸(cAMP和cGMP)為調(diào)制平滑肌收縮性的重要次級信使。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解環(huán)核苷酸并且在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸作用的水平和持續(xù)時間中是重要的。抑制PDE的化合物升高環(huán)核苷酸的細(xì)胞水平，從而松弛很多類型的平滑肌。早先研究已經(jīng)示出膀胱平滑肌的松弛主要受升高cAMP的試劑調(diào)制。磷酸二酯酶4 (PDE4)為cAMP特異性的并且在膀胱中大量地表達(dá)。因此，PDE4已經(jīng)參與膀胱過度活動癥的體外和動物模型中的膀胱平滑肌張力的控制(Kaiho, Y. 等人. BJU International 2008, 101(5), 615-620)。

本發(fā)明化合物為磷酸二酯酶4 (PDE4)的抑制劑并證明對PDE4的選擇性。因此，據(jù)信本發(fā)明的化合物可用于治療其中PDE4起作用的病癥，例如膀胱過度活動癥，包括相關(guān)癥狀例如頻繁和急促的緩解。

國際申請公開WO 01/47905公開了某種吡咯烷衍生物化合物作為磷酸二酯酶，特別是PDE4的抑制劑，并且述及所述化合物可用于治療多種疾病包括哮喘。

本發(fā)明提供作為PDE4的抑制劑的新型化合物，因此可用于治療膀胱過度活動癥和其他障礙。提供的化合物解決了對與PDE4相關(guān)的病癥例如膀胱過度活動癥的安全和有效治療的需要。

本發(fā)明提供式I化合物

其中R為氫或甲基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

特定的式I化合物為其中R 為甲基的那種或其藥學(xué)上可接受的鹽。

特定的式I化合物為(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

此外，本發(fā)明提供包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。在特定實施方案中，所述藥物組合物還包含一種或多種其他治療劑例如他達(dá)拉非。同樣地，本發(fā)明提供包含為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的第一組分和為他達(dá)拉非的第二組分和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。

此外，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。

此外，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療膀胱過度活動癥。

此外，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療治療膀胱過度活動癥的藥物的用途。

特定的式I化合物為式Ia化合物

其中R為氫或甲基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

特定的式Ia化合物為其中R為甲基的那種或其藥學(xué)上可接受的鹽。