[發明專利]抗體藥物綴合物

有效

• 申請號: 201480013720.X
• 申請日: 2014-03-12
• 公開（公告）號: CN105007950B
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發明（設計）人: T·阿布拉姆斯;S·科恩;C·P·方東;T·胡貝爾;K·米勒;S·H·施萊爾;K·U·蒂索-達格特;C·芬納
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C07K16/40
• 分類號: C07K16/40;C07K16/18;A61K47/68;C07K16/28;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 柴云峰;黃革生

1.下式的抗體藥物綴合物

Ab-(L-(D)_m)n

或其可藥用鹽；其中

Ab是與人cKIT在如SEQ ID NO.155所示的結構域1-3處的表位特異性結合的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包含(i)重鏈可變區，所述重鏈可變區包含(a)SEQ ID NO:76的HCDR1、(b)SEQ ID NO:77的HCDR2、(c)SEQ ID NO:78的HCDR3；和輕鏈可變區，所述輕鏈可變區包含：(d)SEQ ID NO:85的LCDR1、(e)SEQ ID NO:86的LCDR2和(f)SEQID NO:87的LCDR3；

L是接頭；

D是藥物部分；

m是從1至8的整數；并且

n是從1至10的整數，

其中所述抗原結合片段選自scFv、Fab、F(ab')和F(ab)₂。

2.根據權利要求1所述的抗體藥物綴合物，其中所述n是3或4。

3.根據權利要求1所述的抗體藥物綴合物，其中所述抗體或其抗原結合片段在SEQ IDNO.161和SEQ ID NO.162處特異性結合人cKIT。

4.根據權利要求1所述的抗體藥物綴合物，其中所述抗體是單克隆抗體。

5.根據權利要求1所述的抗體藥物綴合物，其中所述抗體是嵌合抗體。

6.根據權利要求1所述的抗體藥物綴合物，其中所述抗體是人源化抗體。

7.根據權利要求1所述的抗體藥物綴合物，其中所述抗體是人工程化抗體。

8.根據權利要求1所述的抗體藥物綴合物，其中所述抗體是人抗體。

9.根據權利要求1-8中任一項所述的抗體藥物綴合物，其中所述接頭(L)選自可切割接頭、不可切割接頭、親水接頭、預先帶電荷的接頭和基于二羧酸的接頭。

10.根據權利要求9所述的抗體藥物綴合物，其中所述接頭衍生自選自以下的交聯試劑：N-琥珀酰亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、N-琥珀酰亞胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)、N-琥珀酰亞胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(SPDB)、N-琥珀酰亞胺基-4-(2-吡啶基二硫代)2-磺基-丁酸酯(磺基-SPDB)、N-琥珀酰亞胺基碘乙酸酯(SIA)、N-琥珀酰亞胺基(4-碘乙?；?氨基苯甲酸酯(SIAB)、馬來酰亞胺PEG NHS、N-琥珀酰亞胺基4-(馬來酰亞胺甲基)環己烷羧酸酯(SMCC)、N-磺基琥珀酰亞胺基4-(馬來酰亞胺甲基)環己烷羧酸酯(磺基-SMCC)或2,5-二氧雜吡咯烷-1-基17-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮雜十七碳-1-酸酯(CX1-1)。

11.根據權利要求10所述的抗體藥物綴合物，其中所述接頭衍生自交聯試劑N-琥珀酰亞胺基4-(馬來酰亞胺甲基)環己烷羧酸酯(SMCC)。

12.根據權利要求1-8中任一項所述的抗體藥物綴合物，其中所述藥物部分(D)選自V-ATP酶抑制劑、促凋亡劑、Bcl2抑制劑、MCL1抑制劑、HSP90抑制劑、IAP抑制劑、mTOR抑制劑、微管穩定劑、微管去穩定化劑、澳瑞司他汀、多拉司他汀(dolastatin)、類美登素(maytansinoid)、MetAP(甲硫氨酸氨基肽酶)、蛋白質CRM1核輸出的抑制劑、DPPIV抑制劑、蛋白酶體抑制劑、線粒體中磷?；D移反應抑制劑、蛋白質合成抑制劑、激酶抑制劑、CDK2抑制劑、CDK9抑制劑、驅動蛋白抑制劑、HDAC抑制劑、DNA損傷劑、DNA烷基化劑、DNA嵌入劑、DNA小溝結合物和DHFR抑制劑。