[發明專利]合成兒茶素的新方法

在審

• 申請號: 201480010682.2
• 申請日: 2014-01-27
• 公開（公告）號: CN105026384A
• 公開（公告）日: 2015-11-04
• 發明（設計）人: 松迪普·杜加爾;迪內希·馬哈詹;庫馬爾·桑托什·拉伊;維納亞克·特里帕蒂;伊什瓦·拉凱什·帕蒂爾
• 申請（專利權）人: 斯法爾制藥私人有限公司
• 主分類號: C07D311/62
• 分類號: C07D311/62;C07D311/64;C07H15/26
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

技術領域

本發明提供了用于合成(+)表兒茶素和/或(-)表兒茶素及其中間體(例如，作為外消旋體或作為其對映體富集形式的2H色烯、4H色烯、花青素)的對映體純或對映體富集或外消旋混合物的方法。

背景技術

多酚類天然產物由于其多種生物活性及其產生的與人類健康的相關性而在最近受到關注。多酚類天然產物具有多于一個且經常為多個的羥基。已經在自然界中發現了數種不同的羥基化模式。代表性實例包括：(-)-表阿福兒茶精((-)-epiafzelechin)、(+)-兒茶素、(-)表兒茶素、(-)-沒食子兒茶素、(-)-表沒食子兒茶素、其各自的3-沒食子酸酯類以及兩種3-(30-甲基)沒食子酸酯，其在本文中統稱為“兒茶素”。(+)-兒茶素、(-)-兒茶素、(+)表兒茶素和(-)表兒茶素是黃烷-3-醇類。兒茶素存在于人類飲食巧克力、水果、蔬菜和酒中，已經發現其在治療以下疾病中的用途：急性冠脈綜合征，包括但不限于心肌梗死和心絞痛；其他器官和組織中的急性缺血事件，包括但不限于腎損傷、腎缺血和主動脈及其分支的疾病；由醫療干預產生的損傷，包括但不限于冠狀動脈旁路移植(coronary?artery?bypass?grafting，CABG)手術和動脈瘤修復；癌癥；以及代謝疾病，包括但不限于糖尿病。兒茶素的健康益處大致歸因于其抗氧化性質和線粒體生物發生性質，對腸微生物和營養物吸收的作用以及對代謝和代謝酶的作用。

通過植物提取，然后(如果需要)通過使用色譜法純化單種兒茶素種類獲得用作藥物和營養品制備物(nutraceutical?preparation)的兒茶素。然而，從天然來源得到各種純化兒茶素是非常有限且昂貴的。另外，目前的方法，特別是合成期望立體化學的表兒茶素的方法，涉及非常昂貴的原料和/或試劑，或者在合成方面具有挑戰性且不適于較大規模合成。

現有技術中可使用合成表兒茶素的某些方法。PCT/IN2012/000052中公開了一種這樣的方法。本發明涉及新的中間體并且適用于商業規模擴大。因此，其一個目的是提供用于合成對映體純或對映體富集形式的順式兒茶素/表兒茶素及其中間體的有效且有成本效益的合成方法。

發明目的

本發明的一個目的是提供合成對映體純或異構體富集和/或外消旋形式的表兒茶素的新方法。

本發明的另一個目的是提供對映體純或異構體富集和/或外消旋形式的表兒茶素的中間體。

發明概述

本發明提供了用于合成(+)表兒茶素和/或(-)表兒茶素及其中間體的對映體純或對映體富集或外消旋混合物的新方法，其包括以下步驟：

I.獲得五保護的槲皮素(penta-protected?quercetin)；

II.還原步驟(i)中獲得的五保護的槲皮素；

III.任選地使步驟(ii)的化合物脫保護；

IV.在手性/非手性還原劑的存在下還原步驟(ii)或步驟(iii)中獲得的化合物，以獲得手性中間體；

V.使步驟(iv)中獲得的手性中間體脫保護和/或氫化，以獲得(-)表兒茶素；

VI.任選地同時使步驟(ii)中獲得的化合物脫保護和氫化以獲得外消旋表兒茶素。

發明詳述

本發明涉及天然的或設計的表兒茶素及其他相關多酚的合成，或者在天然的或設計的表兒茶素及其他相關多酚合成中的多種中間體如2H色烯、4H色烯、花青素等。

多種化合物和其他中間體可以通過改變原料和化學反應合成。例如，多種中間體可以如以下方案A所述獲得：

其中，R和R1可以為選自以下的任意保護基：H、Ac、Bn、烯丙基、炔丙基、芐基、2-氟乙基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯甲腈、肉桂基、甲基4-巴豆酰基、丁-2-烯-1-基、2-戊烯基、(3-丙-1烯-1-基)磺酰基苯、1-三甲基硅基-丙-1-炔-3-基、2-辛炔-1-基、2-丁炔-1-基、2-皮考基、3-皮考基、4-皮考基、喹啉-4-基-甲基、乙腈、2-甲基環氧乙烷、氟甲基、硝基甲基、乙酸甲酯-2-基、甲氧基甲基、乙酰胺、1-苯乙酮-2-基、2-丁酮-1-基、氯甲基、甲基苯基砜、1-溴-丙-1-烯-3-基、叔丁基、甲基、乙基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基和叔丁基二苯基硅基乙基。

為了獲得方案A中所描述的各種化合物，可以使用如本發明所示的合成方案1、2或3。