[發(fā)明專利]用于在治療感染中應用的合成或重組巖藻糖基化低聚糖

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480010040.2
• 申請日: 2014-02-14
• 公開（公告）號: CN105007924B
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發(fā)明（設計）人: 斯特凡·延內(nèi)魏因
• 申請（專利權(quán)）人: 詹尼溫生物技術(shù)有限責任公司
• 主分類號: A61K31/702
• 分類號: A61K31/702;A61K31/715;A61P31/14
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11240
• 代理人: 沈敬亭;徐麗華

本發(fā)明涉及用于在治療或預防哺乳動物諾瓦克樣病毒或輪狀病毒感染中應用的合成巖藻糖基化低聚糖，其中合成巖藻糖基化低聚糖包含非還原端和還原端，其中還原端包含由通過β1?4糖苷鍵連接至葡萄糖(Glc)的半乳糖(Gal)組成的第一碳水化合物單元，并且其中非還原端包含通過β1?3糖苷鍵連接至還原端的第一碳水化合物單元的第二碳水化合物單元，并且其中第二碳水化合物單元包含a)巖藻糖(巖藻糖)和半乳糖(Gal)中的至少一種或多種，和b)N?乙酰葡糖胺(GlcNAc)或N?乙酰半乳糖胺(GalNAc)中的至少一種或多種。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于在治療或預防哺乳動物諾瓦克樣病毒或輪狀病毒感染中應用的合成或重組巖藻糖基化低聚糖。

背景技術(shù)

諾瓦克樣病毒(Norwalk-like viruses)(NLV)，也被稱為諾如病毒(Noroviruses)，是屬于杯狀病毒家族的無包膜病毒。它們是人類病毒性急性胃腸炎的最常見原因，并影響所有年齡的人。病毒通過排泄物-污染的食物或水、通過人與人的接觸、以及通過病毒的煙霧化和隨后的表面污染而傳播。諾如病毒感染的特征在于惡心、強有力的嘔吐、水瀉、以及腹痛。當嚴重感染時，特別是年幼的兒童、老年人、和具有虛弱免疫系統(tǒng)的人經(jīng)常有死亡的危險。諾如病毒是高度傳染的，并且很少的病毒顆粒已經(jīng)可以引起感染，這解釋了病毒和受感染的人的快速和過度傳播。此外，由于它們對于清潔劑的高抗性，在學校、診所、高級家庭、兒童日托中心等中定期地觀察到諾如病毒-爆發(fā)。

諾如病毒-感染以及它們的癥狀代表三歲以下兒童全世界最常見死亡原因之一。在德國，單獨在2011年，已經(jīng)報道了超過15.000嬰兒(年齡0至12個月)感染；隨著全世界大約2千萬感染，超過200.000的嬰兒死亡案例被預計為由諾如病毒-感染所引起。

盡管由于沒有動物模型存在的事實而使諾如病毒-研究仍然困難，但是最近已經(jīng)開發(fā)了用于評估它們的致病性的細胞培養(yǎng)模型。此外，使用重組病毒顆粒和測試志愿者，已經(jīng)識別出充當諾如病毒受體的組織血型抗原(簡寫為HBGA)。HBGA是在紅細胞、胃粘膜、呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)和腸道的表面上表達的復合低聚糖。通過FUC2，α-1,2-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶編碼的HBG抗原H1，已被確定為最重要的遺傳易感性：利用FUC2純合子(homocygous)零-突變體等位基因的個體已經(jīng)被示出對于諾如病毒的胃腸感染有抗性。

雖然其他研究已經(jīng)示出了迄今為止測試的成年人中高達90％確實具有針對諾如病毒的抗體，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)免疫僅僅持續(xù)大約6個月那么短，因而甚至對相同感染株(infectious strain)的再感染不提供保護。

直到今天，對于諾如病毒-胃腸炎，既沒有可用的疫苗也沒有病因療法或病因治療；因此，諾如病毒-胃腸炎的治療限于支持性口服和最終腸胃外電解質(zhì)補液。

同樣，輪狀病毒感染是嬰兒和幼童嚴重腹瀉的最常見原因。輪狀病毒是屬于呼腸孤病毒組家族的雙鏈RNA病毒屬。到五歲時為止，在世界上幾乎每一名兒童感染輪狀病毒至少一次。作為諾如病毒，輪狀病毒通過糞-口途徑傳播。

輪狀病毒通常是童年容易控制的疾病，但是全世界超過450,000名年齡五歲之下的兒童每年仍然死于輪狀病毒感染，他們中的大部分人生活在發(fā)展中國家，并且?guī)缀?百多萬病變得嚴重。雖然在已經(jīng)將輪狀病毒疫苗添加到它們常規(guī)兒童免疫政策的國家中，輪狀病毒感染的發(fā)生率和嚴重性已經(jīng)下降，但是防止兩者(諾如病毒和輪狀病毒)感染的疫苗將是高度有價值的。

Marionneau等人(“Norwalk Virus Binds to Histo-Blood Group AntigensPresent on Gastroduodenal Epithelial Cells of Secretor Individuals”,Gastroenterology(2002)122:1967-1977)已經(jīng)示出了重組諾瓦克-病毒-樣顆粒使用存在于人的胃十二指腸上皮細胞上的碳水化合物類作為配體。