[發(fā)明專利]含有四氫吡喃基氨基環(huán)戊基羰基四氫吡啶并吡啶衍生物作為有效成分的眼后段疾病的預防或治療劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480008343.0
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN104981243A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發(fā)明（設計）人: 吉田篤史;赤尾沙繪;米田信次;岡部高明;小原友美
• 申請（專利權(quán)）人: 參天制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P27/02;A61P27/06;A61P43/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 楊宏軍;馬妮楠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有四氫吡喃基氨基環(huán)戊基羰基四氫吡啶并吡啶衍生物作為有效成分的眼后段疾病的預防或治療劑。

背景技術(shù)

所謂眼后段疾病，通常是指玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡膜、鞏膜或視神經(jīng)中的疾病，這些疾病與新生血管顯現(xiàn)、血管透過性亢進緊密相關(guān)。即，對于老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、葡萄膜炎等眼后段疾病而言，新生血管顯現(xiàn)和血管透過性的亢進是病態(tài)形成及病態(tài)發(fā)展的主要的要因，已知抑制血管新生、抑制血管透過性亢進對于這些疾病的治療是有用的(非專利文獻1、非專利文獻2)。

另一方面，趨化因子(chemokine)是主要作用于生物體內(nèi)的免疫體系的生理活性蛋白質(zhì)，現(xiàn)今，已發(fā)現(xiàn)了50余種物質(zhì)，其根據(jù)氨基酸序列上共有的半胱氨酸的結(jié)構(gòu)上的差異被分為4類，即C、CC、CXC及CX3C。各個趨化因子與GPCR(G蛋白偶聯(lián)受體，G?protein-coupled?receptor)結(jié)合從而呈現(xiàn)出它們的生理作用，特別地，將CC趨化因子MCP-1結(jié)合的受體稱為CCR2。

非專利文獻3和非專利文獻4中公開了CCR2受體拮抗劑RS-504393對糖尿病模型小鼠的腎損傷和內(nèi)毒素誘發(fā)的肺損傷具有保護效果。

此外，專利文獻1中公開了調(diào)節(jié)CCR2受體等趨化因子受體的活性的四氫吡喃基氨基環(huán)戊基羰基四氫吡啶并吡啶衍生物，記載了多個四氫吡喃基氨基環(huán)戊基羰基四氫吡啶并吡啶衍生物的合成例。此外，還記載了該四氫吡喃基氨基環(huán)戊基羰基四氫吡啶并吡啶衍生物對炎癥性和免疫調(diào)節(jié)性的障礙和疾病、過敏性疾病、特應性狀態(tài)(過敏性鼻炎、皮膚炎、結(jié)膜炎及哮喘等)以及風濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化等自身免疫性疾病的預防或治療是有用的。

此外，專利文獻2中公開了作為四氫吡喃基氨基環(huán)戊基羰基四氫吡啶并吡啶衍生物之一的((1R,3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S,4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸鹽，并且公開了其為CCR2受體拮抗劑。

但是，關(guān)于四氫吡喃基氨基環(huán)戊基羰基四氫吡啶并吡啶衍生物、特別是下式(1)表示的化合物、其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、或它們的藥學上容許的鹽對眼后段疾病產(chǎn)生的影響，專利文獻1、2、非專利文獻1、2、3及4中完全沒有記載也沒有暗示。

專利文獻1：國際公開2003/092586號小冊子

專利文獻2：國際公開2005/044264號小冊子

非專利文獻1：日眼會誌(日眼會志)，103，923-947(1999)

非專利文獻2：新図説臨床眼科講座第5巻「網(wǎng)膜硝子體疾患」(新圖說臨床眼科講座第5卷“視網(wǎng)膜玻璃體疾病”)，P.184-189，232-237(2000)

非專利文獻3：Am.J.Physiol.Renal?Physiol.301:F1358-1366(2011)

非專利文獻4：Respir.Physiol.Neurobiol.170:253-259(2010)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的課題在于提供含有四氫吡喃基氨基環(huán)戊基羰基四氫吡啶并吡啶衍生物作為有效成分的眼后段疾病的預防或治療劑。

本申請的發(fā)明人為了探索含有四氫吡喃基氨基環(huán)戊基羰基四氫吡啶并吡啶衍生物作為有效成分的新型眼后段疾病的預防或治療劑而進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下式(1)表示的化合物、其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、或它們的藥學上容許的鹽在視網(wǎng)膜、脈絡膜等眼后段組織中具有優(yōu)異的血管新生抑制作用及血管透過性亢進抑制作用，從而完成了本發(fā)明。

本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。

本發(fā)明為眼后段疾病的預防或治療劑，其含有下式(1)表示的化合物、其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、或它們的藥學上容許的鹽作為有效成分。

此外，本發(fā)明的其他實施方式為含有下式(1a)表示的化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分的眼后段疾病的預防或治療劑。

此外，本發(fā)明的其他實施方式為，上式(1)或(1a)表示的化合物的藥學上容許的鹽為琥珀酸鹽的眼后段疾病的預防或治療劑。

此外，本發(fā)明的其他實施方式為含有上述化合物作為有效成分的眼后段疾病的預防或治療劑，其中，該眼后段疾病為玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡膜、鞏膜或視神經(jīng)中的疾病。